B12 VİTAMİNİ DUYARLI METİLMALONİK ASİDEMİ
Genel Tanım
B12 Vitamini duyarlı metimalonik Asidemi, vücudun belirli proteinleri ve yağları parçalayamadığı kalıtsal bir durumu ifade eder. Bu durumun sonucu olarak vücutta toksik maddelerin birikmesi, dekompasyon (tıpta bir organın vücut ihtiyaçlarını karşılayamaması anlamına gelir) oluşmasına veya ciddi hastalık nöbetlerine yol açar. Genellikle bebeklik döneminde ortaya çıkar ve etkileri çok hafiften hayati dereceye kadar uzanabilir. Uzun süreli komplikasyonlar arasında büyüme gecikmesi, zihinsel yetersizlik, böbrek hastalığı ve pankreatit sayılabilir. Metimalonik asidemi, birkaç farklı gendeki değişikliklerden kaynaklanır ve otozomal resesif olarak kalıtsaldır. Tedavisi için düşük proteinli bir diyet, ilaçlar, antibiyotikler ve bazı durumlarda karaciğer ve böbrek nakli içerir. Tedavisi olmazsa, bazı durumlarda komaya ve ölüme yol açabilir.
Klinik Tanım
Metilmalonik asidemiler, dört amino asidin (metiyonin, treonin, izolösin ve valin) metabolizmasında enzimatik bir kusurun neden olduğu organik asidemilerdir. Hastalarda genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde uyuşukluk, gelişim bozukluğu, tekrarlayan kusmalar, dehidrasyon, solunum sıkıntısı, kas hipotonisi (kasın harekete karşı gösterdiği direnç), hepatomegali(karaciğer büyümesi) ve koma gibi özellikler gözlenir. Ayrıca beyin sapını etkileyen metabolik inme ile birlikte anemi (megaloblastik değil) belirtileri gösterebilir, potansiyel olarak hayatı tehdit eden ketoasidoz ve / veya hiperammonemi(kanda amonyak düzeyinin artması) ve gelişimsel gecikme ve entelektüel eksiklik(zeka geriliği) gösterebilirler. Metilmalonik asidemi sıklıkla ergenlik veya yetişkinlik nedeniyle son dönem böbrek yetmezliğine yol açar.
Bozukluğa metilmalonil CoA mutaz, metilmalonil rasemaz veya adenosilkobalamin sentetik enzimlerin bir veya daha fazlasının eksikliği neden olabilir. İdrarda bir amino asit metabolizması ürünü olan metilmalonatın atılımı anormal derecede yüksektir ve bu nedenle bozukluğun bir belirtecidir.
Ayrıca B12 vitaminine duyarlı metilmalonik asidemi, adenosilcobalamin (AdoCbl) sentezindeki kusurlardan kaynaklanır. Üç farklı çeşidi vardır ve bunlar kobalamin A (cblA), kobalamin B (cblB) ve kobalamin Dv2 (cblDv2)’dir. CblB hastaları genellikle, cblA hastalarından daha ciddi şekilde etkilenir.
Kobalamin A
MMAA geninde mutasyonu olması sonucu oluşur. Otozomal resesif olarak kalıtılır. Metilmalonik asidemili hastaların yaklaşık %25’ini bu grup oluşturur. mut- ‘e benzer klinik görülür ve B12 tedavisine yanıt verir.
Kobalamin B
MMAB geninde mutasyon olması sonucu oluşur. Otozomal resesif olarak kalıtılır. İzole metilmalonik asidemili hastaların yaklaşık %12’sini bu grup oluşturur. Klinik tablo mut0 fenotipine benzer ve B12 tedavisine yanıt verebilir.
Nedenleri – Bu Hastalık Nasıl Oluşur? – Etoloji
MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC ve MCEE genlerindeki mutasyonlarla metimalonik asidemi ortaya çıkmaktadır. Bu genlerden hangisinin mutasyona uğradığı ve uğradığı mutasyonun etkisine göre hastalığın uzun vadeli etkileri değişebilmektedir.
MMUT genindeki mutasyon metimalonik asidemi hastalığına yol açan mutasyonlar arasında %60 oranda gözükmektedir. Bu genin görevi CoA(mutaz) adı verilen bir enzimin yapılması için talimat vermektir. Bu enzim ise bazı protein yapıtaşlarını (amino asitleri), belirli lipitleri ve kolestrolü parçalamak için B12 vitamini kullanır. MMUT genindeki mutasyonlar, enzimin yapısını değiştirir veya bu moleküllerin düzgün bir şekilde parçalanmasını sağlayan enzim miktarını azaltır. Sonuç olarak, metilmalonil CoA adı verilen bir madde ve diğer potansiyel olarak toksik bileşikler vücudun organlarında ve dokularında birikerek metilmalonik asideminin belirti ve semptomlarına neden olabilir.
MMUT genindeki mutasyonlar herhangi bir enzimin üretimini önlüyorsa bu durum mut0 olarak adlandırlır ve bu durum metilmalonik asideminin en şiddetli şeklidir ve en kötü sonuca sahiptir. Diğer bir durum ise Metilmalonil CoA mutaz yapısını değiştiren ancak aktivitesini ortadan kaldırmayan mutasyonlardır ve mut- olarak belirtilir. Bu durum tipik olarak mut0 formundan daha değişken ve az şiddetli semptomlara sahiptir.
Belirtildiği gibi bazı diğer genler (MMAA, MMAB, ve ya MMADHC) de mutasyona neden olur. MMAA, MMAB ve MMADHC genlerinden üretilen proteinler, metilmalonil CoA mutazın düzgün çalışması için gereklidir. Bu üç genden üretilen proteinleri etkileyen mutasyonlar, metilmalonil CoA mutaz aktivitesini bozarak metilmalonik asidemiye yol açabilir.
Birkaç başka metilmalonik asidemi vakasına MCEE genindeki mutasyonlar neden olur. Bu genin görevi meilmalonil CoA epimeraz adı verilen enzimin üretilmesi için talimat verilmesidir. Bu enzimde tıpkı Metilmalonil CoA Mutaz gibi bazı amino asitlerin, lipitlerin ve kolestrolün parçalanmasında rol oynar. Metilmalonil CoA epimerazının işlevindeki bozulma, hafif bir metilmalonik asidemi formuna yol açar.
Bu durum otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır, yani her hücredeki MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC veya MCEE geninin her iki kopyasında mutasyonlar vardır. Çoğu zaman, otozomal resesif durumu olan bir bireyin ebeveynleri mutasyona uğramış genin bir kopyasının taşıyıcılarıdır, ancak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.
Semptomlar
Metilmalonik asidemi, kanda toksik maddelerin birikmesinden kaynaklanan dekompasyon olayları olarak adlandırılan bazı hastalık ataklarına neden olur. Dekompansasyon olaylarının tedavisinde gecikilirse beyin hasarına yol açabilir. Bir dekompansasyon olayının belirtileri doğumdan birkaç gün sonra ortaya çıkar ve şunları içerebilir; yetersiz beslenme ve iştahsızlık, kusma, zayıf kas tonusu (hipotoni), uyuşukluk (enerji eksikliği), nöbetler, koma ve ciddi diğer komplikasyonlar genişlemiş karaciğer, entelektüel ve motor sakatlık, kötü büyüme, böbrek hastalığı ve böbrek yetmezliği ayrıca görüş problemlerini de içerebilir. Metilmalonik asideminin bazı alt tiplerinde spesifik semptomlar görülebilir. Bunlara bir örnek olarak homosistinüri ile birlikte metilmalonik asidemi alışılmadık derecede küçük bir kafa olmasına neden olabilir.
Epidemeyolojisi
Dünyada yaklaşık 1/80,000 – 1/100,000 bebek metilmalonik asidemi ile doğar. Amerika Birleşik Devletleri’nde bir çalışma, yaklaşık 1/90.000 bebeğin metilmalonik asidemi ile doğduğunu tahmin etmiştir.
Resimden de görüldüğü üzere taşıyıcı anne ve babanın her çocuğunda ¼ oranda gözükme olasılığı bulunmaktadır.
Teşhis
Metilmalonik asidemi yeni doğan taraması ile teşhis edilebilir. Ayrıca tanı, kan ve idrardaki artmış metilmalonik aside dayanır. Kurutulmuş kan lekelerinde tandem kütle spektrometrisi (MS / MS) ile propionilkarnitin ve / veya artan propionilkarnitin-asetilkarnitin oranı için yenidoğan taraması yaygın hale gelmiştir, ancak metilmalonik asidin spesifik tanımlanması önemini korumaktadır.
Ayırıcı tanılar arasında, megaloblastik anemi veya homosistinüri olmadan B12-tepkisiz metilmalonik asidemi vitamini varlığı ile ayırt edilebilen, cblC, D ve F’deki kusurların neden olduğu homosistinüri ile metilmalonik asidemi bulunur. Benzer semptomlarla yaşamın erken dönemlerinde (<1 ila 4 hafta) görülür. Tamamlama analizi, etkilenen geni tanımlamak için ilgili grubu veya nedensel genlerin dizilimini tanımlamak için kullanılabilir.
Doğum öncesi tanı, amniyotik sıvıdaki metilmalonat ve trimester ortalarında maternal idrar ölçümü ve kültürlenmiş amniyotik sıvı hücrelerinde fonksiyonel mutaz aktivitesi ve kobalamin metabolizması çalışmaları ile mümkündür. Etkilenen gen ve ailedeki mutasyon (lar) biliniyorsa moleküler tanı mümkündür.
Tedavi ve izlem
Tedavi, ketoasidoz veya hiperammonemi gibi yaşamı tehdit eden belirtiler çözüldüğünde ve karnitinle veya karnitinsiz (çoğunlukla cblA’da etkilidir) B12 vitamini kas içi enjeksiyonları yapılması gereken protein kısıtlı bir diyet içerir. Çoğu cblA hastasında ve neredeyse yarım cblB hastasında kobalamin takviyesine iyi bir yanıt bildirilmiştir. Oral antibiyotikler bağırsak florasından propionik asidi azaltmak için de yararlı olabilir.
Hastaların hayatın ilk yıllarında haftada bir değerlendirilmeli böbrek ve diğer organ fonksiyonları incelenmelidir. Dekompanzasyon önlenmeli ve protein alımı azaltılan hastaların diyetleri ailesiyle birlikte incelenmeli ve uygulanmalıdır. Hastalara acil durumlar için bileklik edinilebilir.
Ayrıca hastalığın seyrinde oluşabilecek sorunlara alakalı hasta fizyoterapist, psikiyatrist, çocuk nöroloğu ve gerekli diğer uzmanlar ile iş birliği içerisinde olmalıdır.
Prognoz
Prognoz, kompleman sistemine göre değişir, en uygun prognoza sahip cblA hastaları (30 yaşına kadar çoğu hasta iyi) ve cblB hastaları daha az elverişlidir. Hasta sayısı az olmasına rağmen, cblDv2, cblA’ya benzer görünür. Uzun süreli hayatta kalan hastalarda bir komplikasyon kronik böbrek yetmezliğidir.
Hastalığın diğer adları
– Adenosilkobalamin eksikliği
– Vitamin B12’ye duyarlı metilmalonik asitüri
- kalıtsallık: otozomal çekinik
- hastalığın başlangıç zamanı: çocukluk
- ICD-10: E71.1
- OMIM: 251100 251110 277410
- UMLS: –
- MeSH: –
- GARD: 12623
- MedDRA: –
Kaynaklar
3- https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3579/methylmalonic-acidemia-with-homocystinuria
5- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/methylmalonic-acidemia
6- https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MMAA
7- https://rarediseases.org/rare-diseases/acidemia-methylmalonic/