ATAKSİ-TELANJİEKTAZİ
Genel Bilgi
Ataksi-telanjiektazi (AT); sinir sistemini, bağışıklık sistemini ve diğer vücut sistemlerini etkileyen nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Bu bozukluk, erken çocukluk döneminde -genellikle 5 yaşından önce- başlar. Etkilenen çocuklar, genellikle zorlukla yürüme, denge ve el koordinasyonu, istemsiz titreme hareketleri (korea), kas seğirmesi (miyoklonus) ile ilgili problemler yaşar ve sinir fonksiyonunda bozukluklar (nöropati) görülür. Hareket sorunları, tipik olarak, ergenlik çağında tekerlekli sandalye yardımı gerektirmesine neden olmaktadır. Bu bozukluğu olan kişilerde konuşurken yuvarlayarak konuşma, gözleriyle yan yan bakmak (okülomotor apraksi) şeklinde gözlenen halleri vardır ve hareket ettirmekte zorluk çekerler. Gözlerde ve cilt yüzeyinde meydana gelen ve telangiektaz adı verilen genişleyen kan damarları kümeleri de bu durumun karakteristik özelliğidir. Etkilenen bireyler kanlarında alfa-fetoprotein (AFP) olarak adlandırılan yüksek miktarda protein bulundurma eğilimindedir. Bu proteinin seviyesi normal olarak hamile kadınların kan dolaşımında artar, ancak ataksi-telanjiektazili bireylerin neden AFP’yi arttırdığı veya bu kişilerde ne gibi etkileri olduğu bilinmemektedir (1).
AT’de ileri yaşa kadar yaşam çok enderdir. Nöromüsküler bozukluklar özellikle ilerleyen yaşla birlikte AT hastalarının önemli bir kısmında görülen tutulumlardandır, ancak bu sendroma eşlik edebileceği az bilinmektedir ve bu konudaki literatür yazıları da kısıtlıdır. Bildirilen bir olgu sunumunda 29 yaşında AT’ye sahip kadın hasta diğer olgulara göre oldukça ileri yaşa sahiptir ve hastada çok ağır nöromusküler sistem etkilenimi saptanmıştır (2).
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
ATM genindeki mutasyonlar ataksi-telanjiektaziye neden olur. ATM geni, hücre bölünmesini kontrol etmeye yardımcı olan ve DNA onarımında rol oynayan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Bu protein, sinir sistemi ve bağışıklık sistemi dahil olmak üzere çeşitli vücut sistemlerinin normal gelişiminde ve aktivitesinde önemli bir rol oynar. ATM proteini, hücrelerin hasar görmüş veya kırılmış DNA iplikçiklerinin tanınmasında yardımcı olur ve kırık iplikleri düzelten enzimleri aktive ederek DNA onarımını koordine eder. Zarar görmüş DNA iplikçiklerinin verimli bir şekilde onarılması, hücrenin genetik bilgisinin kararlılığının korunmasına yardımcı olur.
ATM genindeki mutasyonlar, ATM proteininin fonksiyonunu azaltır veya ortadan kaldırır. Bu protein olmadan, hücreler kararsız hale gelir ve ölür. Beynin koordinasyon hareketlerinde (beyincik) rol oynayan hücreler özellikle ATM proteini kaybından etkilenirler. Bu beyin hücrelerinin kaybı, ataksi-telanjiektazinin karakteristik hareket problemlerinden bazılarına neden olur. ATM genindeki mutasyonlar, hücrelerin DNA iplikçiklerindeki kopmalara neden olan ve kanserli tümörlerin oluşumuna yol açan DNA hasarına doğru tepki vermesini de önler (3).
Belirti ve Semptomlar
Bu bozukluk, erken çocukluk döneminde -genellikle 5 yaşından önce- başlar.
- Nörolojik bozukluklar: Koordinasyon hareketleri (ataksi) ile kademe kademe ilerleyen zorluklarla karakterizedir. Etkilenen çocuklar, genellikle zorlukla yürüme, denge ve el koordinasyonu, istemsiz titreme hareketleri (korea), kas seğirmesi (miyoklonus) ve sinir fonksiyonunda bozukluklar (nöropati) görülür (1).
- İmmun sistem bozuklukları: Hastalığa sahip kişilerde genellikle zayıf bir bağışıklık sistemi vardır ve birçoğu kronik akciğer enfeksiyonları geliştirir. Ayrıca kanser geliştirme riski, lösemi (özellikle kan oluşturan hücrelerde görülen kanser türü) ve lenfoma (bağışıklık sistemi hücrelerinde görülen kanser türü) kanseri riski de vardır (1).
- Akciğer sorunları: Kronik akciğer hastalığı, AT’li kişilerin %25’inden fazlasında gelişmektedir (4).
- Radyasyona duyarlılık: Etkilenen bireyler, tıbbi röntgenler dahil, radyasyona maruz kalmanın etkilerine karşı oldukça duyarlıdırlar (1). AT’li kişilerde cilt kanseri görülme sıklığı artmaz ve güneşe maruz kalma ile normal bir şekilde başa çıkabilirler, bu nedenle güneş ışığına maruz kalma için özel önlemlere gerek yoktur (5).
Genetik Görülme Sıklığı
Hastalığın görülme sıklığının 40.000 ile 100.000 canlı doğumda 1 olduğu tahmin edilmektedir (6).
Kalıtım Paterni/Deseni
Ataksi-telanjiektazi, otozomal resesif bir paternde kalıtılır, yani her bir hücrede ATM geninin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. En sık olarak, otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak ebeveynler durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermez.
Amerika Birleşik Devletleri nüfusunun yaklaşık yüzde 1’i, her hücrede bir adet mutasyona uğramış kopya ve bir adet ATM geninin normal bir kopyasını taşır. Bu bireylere taşıyıcı adı verilmektedir. AT hastası olmamasına rağmen ATM mutasyon taşıyıcılarının, kanser gelişim riski, ATM mutasyonu olmayanlara göre daha yüksektir. Kadın taşıyıcılar özellikle meme kanseri gelişimi için risk altındadır. ATM genindeki bir mutasyonun taşıyıcıları da artmış kalp hastalığı riskine sahip olabilmektedirler (7).
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
AT için ESID (European Society for Immunodeficiencies) tanı kriterleri aşağıda verilmiştir (8,9).
- Kesin Tanı: Kültür yapılmış hücrelerde radyasyonla indüklenen kromozom kırıklarında artış ve ilerleyici serebellar ataksisi olan kız ve erkek hastada ATM geninin her 2 allelinde mutasyon gösterilmesi ile kesin tanı konabilir.
- Kuvvetle Mümkün: İlerleyici serebellar ataksisi olan erkek veya kız hastada aşağıdaki dört bulgudan en az üçünün varlığı
- Oküler veya fasiyal telenjiektaziler
- IgA düzeyinin yaşa göre 2 SD’nin altında olması
- AFP (Alfa fetoprotein) düzeyinin yaşa göre 2 SD’nin üzerinde olması
- Kültür yapılmış hücrelerde radyasyonla indüklenen kromozom kırıklarında artış
- Mümkün: İlerleyici serebellar ataksisi olan erkek veya kız hastada aşağıdaki dört bulgudan en az birinin varlığı;
- Oküler veya fasiyal telenjiektaziler
- IgA düzeyinin yaşa göre 2 SD’nin altında olması
- AFP düzeyinin yaşa göre 2 SD’nin üzerinde olması
- Kültür yapılmış hücrelerde radyasyonla indüklenen kromozom kırıklarında artış.
Antenatal Tanı: Etkilenen bir çocukta o ailedeki patolojik ATM mutasyonları tespit edilmişse antenatal (doğum öncesi) tanı yapılabilir (5).
Prognoz: Solunum yolu enfeksiyonları, nörodejenerasyon, hızlandırılmış kutaneomukozal yaşlanma ve artmış bir kanser riskini yansıttığı için şiddetlidir. Hastaların%35’i 20 yaşına kadar kanser geliştirir (10).
Tedavi: AT ile ilişkili nörolojik sorunların tedavisi, nörodejenerasyonu yavaşlatan veya durduracak herhangi bir tedavi olmadığı için semptomatik ve destekleyicidir. Bununla birlikte, AT’e bağlı ortaya çıkabilecek diğer sorunlar, örneğin immün yetmezlik, akciğer hastalığı, gelişememe ve diyabet etkili bir şekilde tedavi edilebilir (11).
Hastalıkla İlişkili Genler
Ataksi-telenjiektazinin defektif geni ATM (AT mutated); 11q22-23’te yer alır (12). ATM geni DNA tamirini kontrol eden majör gendir. ATM genindeki mutasyon hasar görmüş çift sarmallı DNA’ların birikimine neden olmaktadır.
Hastalığın Diğer İsimleri
- AT
- Ataxia telangiectasia syndrome
- ATM
- Louis-Bar syndrome
- Telangiectasia, cerebello-oculocutaneous (13)
İleri okuma için:
Ataxia telangiectasia: a review, 2016
Ataxia-telangiectasia: recommendations for multidisciplinary treatment, 2017 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28318010
Nonclassical Splicing Mutations in the Coding and Noncoding Regions of the ATM Gene: Maximum Entropy Estimates of Splice Junction Strengths, 2004
Kaynaklar
1. Ataxia-telangiectasia, Genetics Home Reference, NIH. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ataxia-telangiectasia Erişim Tarihi: 03.02.2019
2. Eker A, Alshanableh M, Yiğitoğlu PH. “Ataksi Telenjiektazi Sadece Bir Hareket Hastalığı Değildir; İleri Yaş Bir Ataksi Telenjiektazi Olgusunda Nöromusküler Anormallikler” Bakırköy Tıp Dergisi 2018;14:310-3 DOI: 10.5350/BTDMJB.20170811103537
3. Ataxia-telangiectasia, Genetics Home Reference, NIH. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ataxia-telangiectasia#genes Erişim Tarihi: 07. 02. 2019
4. Crawford TO, Skolasky RL, Fernandez R, Rosquist KJ, Lederman HM. Survival probability in ataxia telangiectasia. Arch Dis Child 2006 Jul; 91(7): 610–611.
5. Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA, McGrath-Morrow SA, Crawford TO, Lederman HM. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet J Rare Dis 2016 Nov 25;11(1):159.
6. Bezerra MC GM, Carvalho BTC. Ataxia-telangiectasia: caracteristicas clinico-laboratoriais. Ataxia-telangiectasia: a review. Rev Bras Alerg Imunopat 2001;24:98-105. DOİ: https://doi.org/10.1038/336577a0
7. Ataxia-telangiectasia, Genetics Home Reference, NIH. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ataxia-telangiectasia#inheritance Erişim Tarihi: 07. 02. 2019
8.European Society for Immunodeficiencies, Ataxia Telangiectasia. https://esid.org/Education/Ataxia-Telangiectasia Erişim Tarihi: 04. 02. 2019
9. Çatal F, Topal E, Çeliksoy MH, Ermiştekin H, Kutlutürk K, Yıldırım N, Sinanoğlu MS, Genç Tırman E, Yıldıran A. Ataksi-telenjiektazili hastaların demografik ve sistemik tutulum özellikleri. Asthma Allergy Immunol 2014;12:83-90
10. Ataxia-telangiectasia, https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=100&lng=EN Erişim Tarihi: 06.02.2019
11. Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA , McGrath-Morrow SA , Crawford TO, Lederman HM. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:159
12. Gatti RA, Berkel I, Boder E, Braedt G, Charmley P, Concannon P, et al. Localization of an ataxia-telangiectasia gene to chromosome 11q22-23. Nature 1988;336:577-80.13. Ataxia-telangiectasia, Genetics Home Reference, NIH. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ataxia-telangiectasia#synonyms Erişim Tarihi: 03.02.2019