Alfa-1 Antityripsin Yetersizliği
1. Genel Bilgi
Alpha-1 Antityripsin Deficiency akciğer ve karaciğer hastalıklarına yol açabilecek kalıtsal bir hastalıktır. Bu hastalığa sahip olan kişiler hastalığın semptomlarını ilk olarak 20-50 yaş aralığında göstermeye başlarlar. Görülen ilk semptomlar nefes darlığı, wheezing (akciğerlerde duyulan, hava yollarının daralmasından dolayı ortaya çıkan ıslık sesi) ve aktivite intoleransıdır.
2.Genetik Değişiklikler/ Etken Faktörler
SERPINA1(14q32.13) geninde oluşan mutasyondan dolayı oluşmaktadır. Bu gen alpha-1 antityripsin proteinin oluşumu için gereken bilgileri içerir. Alpha-1 Antityripsin (AAT), vücudu neutrophil elastase denen kuvvetli enzimden koruyan bir proteindir. Bu enzim beyaz kan hücrelerinden (WBC) salgılanır, AAT kontörlünde olmadığı zaman özellikle akciğer olmak üzere, dokulara da saldırır. Akciğerde alveolleri parçalar ve akciğer hastalıklarına yol açar.
Karaciğer hastalığının patogenezi oldukça farklıdır ve “toksik fonksiyon kazancı” olarak adlandırılır. Karaciğer hastalığı AAT proteinin hepatositlerde birikiminden dolayı kaynaklanır. Sadece hepatositlerin endoplazmik retikulumunda AAT proteininin patolojik polimerizasyonu ile ilişkili genotipler hastalık üretir. AATD’ye bağlı karaciğer hastalığı olan çoğu hasta Z alleli için homozigottur ; karaciğer hastalığı ciddi AAT eksikliği olan, ancak intrahepatositik birikim göstermeyen boş homozigotlarda ortaya çıkmaz.
*Z alleli ile ilgili bilgi “kalıtım deseni” başlığı altında da yer almaktadır.
3.Belirti ve Semptomlar
Aşağıdaki tabloda Human Phenotype Ontology (HPO)’den alınan verilere yer verilmiştir. Verilerde hastalığın belirli semptomlarının yüzdelerinden bahsedilmektedir. Fakat unutulmamalıdır ki bütün semptomlar aynı hastada görülecek diye bir kaide yoktur. Aynı hastalığa sahip iki bireyin farklı semptomlar göstermesi mümkündür.
| İnsanların %80-%90 ‘nında görülen semptomlar |
| Amfizem |
| Karaciğer iflası |
| İnsanların %30-%79 ‘ununda görülen semptomlar |
| Hepatitis (Karaciğer iltihabı) |
| Hepatomegaly (Karaciğer büyümesi) |
| Sarılık |
| İnsanların %5-%29 ‘ununda görülen semptomlar |
| Siroz (Yara dokusunun sağlıklı dokunun yerine geçmesi) |
| Nefrotik Sendrom |
| HPO sisteminde yüzdesi belli olmayan semptomlar |
| Otozomal resesif kalıtım |
| KOAH |
| Dispne (Solunum güçlüğü) |
| Yükselmiş hepatic transaminase (Karaciğer enzim seviyesinin yükselmesi) |
| Hepatocellular carcinoma |
4.Genetik Görülme Sıklığı
AATD dünya çapında görülür, ancak prevalansı popülasyona göre değişir. Bu hastalık Avrupa kökenli 1.500-3.500 kişiden 1’ini etkiler. Asya kökenli insanlarda nadirdir. AATD olan birçok birey, özellikle kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olarak adlandırılan bir akciğer rahatsızlığı olan kişilerde teşhis edilmez. KOAH AATD’den kaynaklanabilir; ancak, AATD çoğu zaman asla teşhis edilmez. Bu hastalığa sahip olan bazı kişiler astım ile yanlış tanı almaktadırlar.
5.Kalıtım Deseni
Bu durum otozomal kodominant (eşbaskınlık) durumunda ortaya çıkmaktadır.
SERPINA1 in allel geni M olsun, bu gen normal miktarda AAT üretimini sağlıyor. SERPINA1 in diğer yaygın allel genleri S ve Z olsun. S alleli AAT çok aşağısında üretilmesine neden olmaktadır. Özellikle sigara içen, ZZ alleli olan insanların akciğer hastalığı (örk; amfizem) olması olasılığı yüksektir. Genel olarak MS veya SS allel kombinasyonları olan insanlar AAT akciğerleri korumak için yeterli miktarda üretebiliyorlar. Fakat MZ kombinasyonuna sahip olan insanların akciğer ve karaciğer fonksiyonlarının bozulma riski bu kombinasyona sahip olmayan insanlara göre daha yüksektir.
6.Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
AATD teşhisinde isoelektrik odaklama adı verilen özel bir test kullanırlarak düzgün çalışmayan AAT protein varyantı tespiti için kullanılabilir. Ayrıca SERPINA1 geni için genetik test ve AAT proteinin kandaki miktarına bakmak için kan testleri de teşhis sürecinde kullanılan yöntemlerdir.
AATD ile bağlantılı hastalıklarda genel olarak standart tedavi yöntemleri uygulanmaktadır. Fakat hastada AATD bağlantılı akciğer hastalığı varsa Agumentasyon Terapisi (bazen de değiştirme terapisi olarak adı geçer) uygulanır Bu terapde kandaki AAT seviyesini yükseltilerek akciğer hastalığının ilerleyişinin durdurulması amaçlanmaktadır. Bu terapi AATD kaynaklı karaciğer hastalığına etki etmemektedir. Tedavilerin işe yaramaması durumunda organ transplantasyonu yapılmaktadır.
7.Hastalığın Diğer İsimleri
• AAT
• AATD
• Alpha-1 Protease İnhibitorü Eksikliği
• Alpha-1 ile İlişkili Amfizem
• Genetik Amfizem
• Kalıtımsal Akciğer Amfizemi
• Kalıtsal/Irsi Amfizem
Kaynakça
- Stoller JK. Clinical manifestations, diagnosis, and natural history of alpha-1 antitrypsin deficiency. UpToDate. May 25, 2018; https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-natural-history-of-alpha-1-antitrypsin-deficiency.