WERNER SENDROMU

Kaynak: http://www.pathology.washington.edu/research/werner/

Genel Bilgi
Werner sendromu kişide yaşlanmanın normal insanlara göre daha hızlı gelişmesiyle karakterize olan, nadir görülen bir hastalıktır. Hastalık genelde otuzlu ya da kırklı yaşlarda teşhis edilmesine rağmen ergenlik döneminde ya da erken erişkinlik döneminde başlayabilecek bazı bulgular mevcuttur.
Bu sendroma sahip bireylerde anormal derecede yavaş bir büyüme hızı vardır ve büyüme ergenlikte durur. Dolayısıyla etkilenen bireyler daha kısa ve daha zayıftır. Ortalama 20-25 yaşlarında kişinin saçları beyazlamaya ve dökülmeye başlar. Hastalık ilerledikçe derinin altındaki yağ dokusunun kaybı, vücudun belirli bölgelerinde kas dokusunun ciddi şekilde körelmesi ve özellikle yüz, üst kol, el, alt bacak, ayaklarda dejeneratif bir cilt görünmesi ek anormallikler arasındadır. Werner sendromu olan kişiler oldukça belirgin gözlere, “kuşa benzeyen” yüz hatlarına ya da farklı bir karakteristik yüz hattına sahip olabilir.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
WRN genindeki anormal değişiklikler(mutasyonlar) Werner sendromuna neden olur ve hastalıkla alakalı 80’den fazla farklı mutasyon tespit edilmiştir. WRN geni bir DNA “helikaz” proteini kodlar. Bu proteinin hücresel bölünme sırasında DNA onarımı ve kromozomların eşit derecede ayrılması gibi belirli hücresel faaliyetler sırasında DNA’nın sarmal yapısının çözülmesini teşvik ettiği düşünülmektedir.
WRN genindeki mutasyonlar genellikle anormal derecede kısa, fonksiyonel olmayan bir Werner proteininin üretilmesine yol açar. Araştırmalar, bu kısaltılmış proteinin, DNA ile etkileşime girememesini hücre çekirdeğine taşınamamasına bağlıyor. . Ayrıca değiştirilmiş proteinin hücrede normal Werner proteininden daha hızlı bir şekilde parçalandığı kanıtlanmıştır. Değiştirilmiş bir Werner proteinine sahip hücreler, daha yavaş bölünebilir veya normalden daha erken bölünmeyi durdurarak büyüme sorunlarına neden olabilir. Ayrıca, değiştirilmiş protein, normal hücre aktivitelerini bozabilir ve bu durumla ilişkili sağlık sorunlarına neden olabilecek DNA hasarlarının birikmesine izin verebilir.
Bazı araştırmacılar, WRN geninin, insan hücrelerinin toplam bölünme(dolayısıyla çoğalma) sayısını düzenleyen temelde bir “sayma geni” olduğunu öne sürüyor. WRN geninin mutasyonları, hücre çoğalmasının(dolayısıyla DNA kopyalanmasının) ergen engellenmesine ve dolayısıyla erken hücresel yaşlanmasına sebep olabilir.
Tüm bulgulara rağmen kesin çıkarımlar hala yapılamamaktadır ve bu konuda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

Belirti ve Semptomlar
Sendromun belirtilerinin ilk işareti ergenlik döneminde normale göre daha yavaş bir büyüme olarak gözlemlenebilir. 20’li ve 30’lu yaşlarda diğer erken yaşlanma belirtileri ortaya çıkar. Bunlar:
●Yetişkin olarak ortalama boydan daha kısa olma
● İki taraflı katarakt (her iki gözün merceğinin bulanıklaşması
● Saçların erken beyazlaması ve incelmesi
● Cilt değişiklikleri(derinin incelmesi, hassas cilt, yaşlılık lekeleri)
● Derinin altındaki yağ kaybı
● Normalden ince bacaklar
● Karakteristik yüz değişiklikleri(dar yüz, sıkışmış burun)
● Ses değişiklikleri
● Testis ve yumurtalıkların fonksiyonunun azalması
● Azalan doğurganlık
● Özellikle ayak bileklerinde açık cilt yaraları (ülser)
● Arterlerin daralması ve sertleşmesi (ateroskleroz)
● Tip 2 Diyabet
● Kemiklerin incelmesi (Osteoporoz)
● Kanser

Werner Sendromu olan herkeste bu semptomların hepsi görülmeyebilir. En sık ölüm sebepleri kalp krizi ve kanser olmakla birlikte yaşam süresi ve kalitesi kişinin genel sağlık durumuna, semptomların sıklığına, tedaviye cevap vermeye ve bunun gibi pek çok faktöre bağlıdır.
Genetik Görülme Sıklığı
Kadınlar ve erkeklerde eşit derecede görülebilecek bir hastalıktır. Amerika Birleşik Devletleri’nde Werner sendromu sıklığının 1/200.000 olduğu tahmin edilirken Japonya’da bunun 1/20.000 ile 1/50.000 arasında, dünyada ise 1/380.000 ile 1/1.000.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir.

Kalıtım Paterni/Deseni
Werner Sendromu otozomal resesif(çekinik) bir hastalıktır. Bütün bireyler anne ve babalarından her bir genin iki kopyasının miras alır. Bu sendrom için kişinin WRN geninin her iki kopyasında da mutasyon olması gerekir. Bu durumda Werner sendromlu bireyin ebeveynlerinin her birinde en az biri mutasyonlu WRN geni vardır.
Sadece tek bir gende mutasyon görülmesi kişinin taşıyıcı olduğunu gösterir ve genellikle hastalık semptomları görülmez(hastalık geçirmez). Ebeveynlerinin hamilelik sırasında veya öncesinde sendromun kalıtımını engellemek için yapabilecekleri bir şey yoktur.
Werner sendromu olan bazı bireylerin ebeveynleri akrabadır. Her iki ebeveyn de aynı hastalık genini taşıyorsa, çocuklarının iki hastalık genini de alma riski normalden daha fazladır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Klinik tanı tüm ana semptomların (katarakt, cilt değişiklikleri, saçların erken beyazlaması ve incelmesi, kısa boy vb.) ve ergenlik sonrası ortaya çıkan ek belirtilerin (osteoporoz veya ses değişikliği gibi) varlığına dayanır. Klinik teşhisin doğrulanması, WRN geninin moleküler diziliminin yanı sıra hücreler tarafından üretilen WRN proteini miktarını ölçmek için biyokimyasal testler klinik olarak mevcuttur. Moleküler analiz; standart ekzon dizilimi ve RT-PCR ürünlerinin dizilimi ile Western blot analizlerinin birlikte değerlendirilmesiyle WRN genindeki mutasyonların çoğunu tanımlayabilir.
Ayırıcı tanılar arasında Mandibuloakral Displazi(MAD), Parsiyel Lipodistrofi, Rothmund-Thomson Sendromu (RTS) ve Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu(HGPS) bulunur.
Tedavi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir, destekleyicidir ve multidisipliner bir takım gerektirir. Bunlar içinde göz uzmanları(katarakt..), ortopedistler(iskelet, kas, eklem..), kardiyologlar(kalp anormallikleri, ana kan damarları..) ve endokrinologlar(metabolizma bozuklukları..) bulunabilir. Katarakt cerrahi ile tedavi edilebilir. Deri ülseri, diyabet veya kardiyovasküler hastalıkları kontrol etmek için düzenli fizik muayeneler gereklidir. Kötü huylu tümörler; radyasyon, kemoterapi veya cerrahi operasyonlarla kontrol altına alınmalıdır. Sigara içmekten kaçınılmalı, düzenli egzersiz yapılmalı, az yağlı bir diyet uygulanmalıdır. Psikolojik danışmanlık, hasta ve hasta yakınlarını desteklemekte faydalı olabilir. Ayrıca Werner sendromlu bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilmektedir.

Hastalıkla İlişkili Genler
● 8p11-12 kromozomunda bulunan WRN geni (vakaların yaklaşık %90’ında bu gene ait mutasyonlar gözlenir)
● 1q22 kromozomunda bulunan LMNA geni (vakaların geri kalan %10’u Atipik Werner Sendromu olarak adlandırılır ve bu gene ait mutasyonlar otozomal dominant olarak aktarılarak hastalığın görülmesine sebep olur.)

Hastalığın Diğer İsimleri
● WS
● Werner’in Sendromu
● Erişkin Progeria (Erken Yaşlanma)
● Yetişkin Erken Yaşlanma Sendromu

Kaynakça
● https://ghr.nlm.nih.gov/condition/werner-syndrome#
● https://rarediseases.org/rare-diseases/werner-syndrome/
● https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7885/werner-syndrome
● https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=960&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=werner-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Werner-syndrome&title=Werner%20syndrome&search=Disease_Search_Simple
●https://www.omim.org/entry/277700?search=werner%20syndrome&highlight=syndromic%20werner%20syndrome
● https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/