Lysosomal acid lipase deficiency, LAL-D

Tanım:

Lizozomal asit-yağ bozukluğu, vücut metabolizmasındaki yağ ve kolestrollerin parçalanamamasından kaynaklanan kalıtsal bir hastalıktır. Etkilenen bireylerde, zararlı yağ miktarları (lipidler), vücutta tipik olarak karaciğer hastalığına neden olan hücreler ve dokularda birikir. Durumun iki şekli vardır. En şiddetli ve en nadir hali bebeklikte başlar. Daha az şiddetli form çocukluktan geç yetişkinliğe kadar başlayabilir.

 

Şiddetli, erken başlangıçlı lizozomal asit lipaz eksikliğinde, lipidler vücutta, özellikle karaciğerde, yaşamın ilk haftalarında birikmektedir. Bu lipit birikimi, genişlemiş bir karaciğer ve dalak (hepatosplenomegali), kilo alımında zayıflık, ciltte ve gözde sararma (sarılık), kusma, ishal, yağlı dışkı (steatore), besinlerin yetersiz emilimi (malabsorbsiyon) gibi çeşitli sağlık sorunlarına yol açar. Ayrıca, etkilenen bebeklerin çoğu, her bir böbreğin (adrenal bezleri) üstünde küçük hormon üreten bezlerde yetersizlik, kandaki demir oranında düşüklük (anemi) ve gelişimsel gecikmeye ve kemik gelişiminde kalsiyum birikimi görülebilir. Karaciğerde hızla büyüyen skar dokusu, karaciğer hastalığına (siroz) yol açar. Bu tip lizozomal asit lipaz eksikliği olan bebekler, çoklu organ yetmezliği ve ciddi malnütrisyon geliştirir ve genellikle 1 yıldan fazla hayatta kalmazlar.

 

Daha sonra ortaya çıkan lizozomal asit lipaz eksikliği formunda, belirtiler ve semptomlar değişmekte ve genellikle çocuklukta başlamaktadır, bazen  geç yetişkinliğe kadar herhangi bir zamanda ortaya çıkabilmektedirler. Neredeyse etkilenen tüm  bireyler genişlemiş bir karaciğer (hepatomegali) geliştirir; genişlemiş bir dalak (splenomegali) da oluşabilir. Bireylerin yaklaşık üçte ikisi nihayetinde siroza yol açan karaciğer fibrozuna sahiptir. Daha sonraki bireylerin yaklaşık üçte birinde malabsorpsiyon, diyare, kusma ve steatore vardır. Bu formdaki lizozomal asit lipaz eksikliğine sahip bireylerde, kan testleri ile tespit edilebilen karaciğer enzimleri ve yüksek kolesterol düzeyleri artmış olabilir.

 

Hastalığın ikinci formuna sahip olan hastalar kılcal damarlarının duvarında asit birikintisine sahiptirler. Normal insanlarda da bu damar-yağ depolama sistemi vardır ancak hasta bireylerde bu olay anormal olarak erken yaşta başlar. Depolama damarı daraltarak kalp krizi riskini arttırır. Hasta bireylerin yaşam süresi sağlık problemlerinin  tamamına bağlı olarak değişkendir.

Hastalığın iki formu önceden iki farklı hastalık olarak değerlendiriliyordu. Diğerini Wolman disease olarak adlandırmışlardı, daha sonra kolesteril-ester depolama hastalığı olarak adlandırdıldı.  Eski isimleri hala zaman zaman iki farklı durumu tanımlamak için kullanılsa da bu iki hastalığın aynı genlerden kaynaklı bir bozukluk olduğu anlaşıldı ve günümüzde aynı hastalığın iki farklı durumu olarak değerlendiriliyor.

 
Görülme Sıklığı:

Lizozomal asit lipaz eksikliğinin, popülasyona göre değişen 40.000 ila 300.000 bireyde 1 olduğu tahmin edilmektedir. Hatalığın ikinci formu, ilk formdan daha yaygındır.

Bölge bazlı yapılan insidasn ( hastalığın görülm sıklığı) çalışmaları, literatürde bildirilen az sayıda LAL-D vakası ile çelişmektedir ve bu da, özellikle Avrupa atalarından olan hastalarda, hastalığın önemli ölçüde yetersiz teşhis edilebileceğini göstermektedir . Avrupa’da LAL-D görülme sıklığı konusunda resmi bir çalışma yapılmamıştır. Avustralya’da 700.000’de 1’den daha az bir sıklık bildirilmiştir . Iraklı ya da İran kökenli Yahudi bebekler en çok Los Angeles topluluğunda 4200’de tahmini insidansı olan LAL-D riski altında görünmektedir

 

Nedenleri:

LIPA genindeki mutasyonlar lizozomal asit lipaz eksikliğine neden olur. LIPA geni lizosomal asit lipaz adı verilen bir enzim üretiminden sorumludur. Bu enzim, hücrenin artık ihtiyaç duymadığı materyalleri sindiren ve geri dönüştüren lizozomlar adı verilen hücre bölümlerinde bulunur. Lizozomal asit lipaz enzimi, kolesteril esterler ve trigliseritler gibi lipitleri yıkar. Bu işlemler yoluyla üretilen lipitler, kolesterol ve yağ asitleri vücut tarafından kullanılır veya çıkarılmak üzere karaciğere nakledilir.

LIPA genindeki mutasyonlar, fonksiyonel lizozomal asit lipazının bir eksikliğine (eksikliği) yol açar. Durumun ciddiyeti, çalışan enzim sayısına bağlıdır. Erken başlangıçlı (birinci form) lizozomal asit lipaz eksikliği olan bireylerin normal enzim aktivitesi yoktur. Daha sonraki (ikinci form) başlangıç ​​formuna sahip olanların, bazı enzim aktivitesinin kaldığı düşünülür ve miktar genellikle işaret ve semptomların şiddetini belirler.
 
Azalmış lizozomal asit lipaz aktivitesi, kolesteril esterler, trigliseritler ve lizozomlar içindeki diğer lipitlerin birikimine neden olarak, çoklu dokularda yağ birikmesine neden olur. Vücudun bu lipidlerin parçalanmasından kolesterol üretememesi, alternatif kolesterol üretim yöntemlerinde ve kandaki normalden daha yüksek kolesterol seviyelerinde artışa neden olur. Fazla lipitler, çıkarılmak üzere karaciğere taşınır. Birçoğu doğru bir şekilde parçalanmadığından, vücuttan uzaklaştırılamazlar; bunun yerine karaciğerde birikerek karaciğer hastalığına neden olurlar. Dokulardaki lipitlerin birikimi hastalığın belirtileridir ve durum organ disfonksiyonu ile lizozomal asit lipaz eksikliği ile sonuçlanır.

En yaygın kalıtsal kusur ekson 8 ek yeri yerleşim mutasyonu, E8SJM (c.894G> A) olup, tüm çocukların ve LAL-D’li erişkinlerin yarısından fazlasında bulunur  Mutasyon, mRNA’da ekson 8’in silinmesi ile sonuçlanan alternatif bir alıcı ekleme alanı sunar. MRNA’nın küçük bir miktarı doğru şekilde eklenir, bu da bazı kalıntı LAL aktivitesinin eksprese edilmesi ile sonuçlanabilir.

LAL-D’deki heterozigotluğun rolü henüz derinlemesine incelenmemiştir. E8SJM mutasyonu için heterozigot olan 13 bireyin değerlendirilmesi, poliojenik hiperkolesterolemide görülenlere benzer bir değişmiş lipit profili göstermiş ve kardiyovasküler riskte artış saptanmıştır. Bunu daha da incelemek için, başka bir çalışma grubu, Avrupalı atalarının 13,194 kişisinde E8SJM mutasyonu için heterozigotluğun lipit düzeylerine olan sıklığını ve etkisini değerlendirmiştir. Ek olarak, LIPA fonksiyonunun miyokard enfarktüsü (MI) veya koroner arter hastalığı (KAH) riski için üzerindeki kısmi kaybının etkisini değerlendirmek üzere, E8SJM varyantının frekansı ve etkisi MI / CAD olan 12,747 ve 14,725 hastada kontrolsüz olarak değerlendirildi. MI ve CAD. Her iki çalışmada da, heterozigosite ve plazma lipid düzeyleri ile MI / CAD riski arasında ilişki bulunmadı . Bununla birlikte, heterozigotların sayısının oldukça küçük olduğu vurgulanmalıdır; Bu nedenle, heterozigotların LAL-D’nin bazı klinik özelliklerini geliştirip geliştirmediğini ve ateroskleroz ve karaciğer disfonksiyonu gibi hastalıklara yatkın olabileceğini kanıtlamak için ilave çalışmalar gereklidir.
 
Kalıtsal Desen:

Otozomal resesif bir hastalıktır, bu da her bir hücredeki genin kopyalarının mutasyona sahip olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif rahatsızlığı olan bir bireyin hem annesi hem babası genlerinde mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak yani fenotipte hastalığın belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.
 
Tedavi:

LAL-D hastaları için hiçbir tedavi mevcut değildir. Mevcut yaklaşımlar hastalık komplikasyonlarının yükünü azaltmak için destekleyici niteliktedir. LAL-D hastalığının altında yatan defektleri ele alan rekombinant bir insan modeli üzerinden lizozomal asit lipazı klinik olarak araştıran laboratuvarlar mevcuttur (Synageva BioPharma Corp., Lexington, MA, ABD).

 

Hastalığın Diğer İsimleri:

 

  • Es asit esteraz eksikliği
  • Lip asit lipaz eksikliği
  • ailesel visseral ksantotoz
  • ailesel ksantotoz
  • LAL eksikliği
  • LIPA eksikliği
  • pimer familyal ksantotoz
  • Ad adrenal kalsifikasyonlu primer familyal ksantotozis

 
Kaynakça:
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/lysosomal-acid-lipase-deficiency#statistics

Zeljiko Reiner, Ornella Guardamagna, Lysosomal acid lipase deficiency – An under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Science Direct, Volume 235, Issue 1, July 2014, Pages 21-30), https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021915014002020#