JOB SENDROMU (Otozomal Baskın Hiper-lgE Sendromu)

Otozomal Baskın Hiper-lgE Sendromu (AD-HIES), Job sendromu olarak da bilinir, özellikle bağışıklık sistemi olmak üzere vücudun birçok sistemine etki eden bir durumdur. Tekrarlayan enfeksiyonlar bu durumla karşılaşan hastalar için yaygın bir durumdur. Etkilenen kişiler, akciğerlere etki eden ve enfeksiyona sebep olan bakterilerden kaynaklanan sık görülen zatürre nöbetlerine eğilimlidir. Bu enfeksiyonlar sıklıkla akciğerlerde hava dolu kistlerin (pnömatosel) oluşumuyla sonuçlanır. Egzama, tekrarlanan deri enfeksiyonları ve iltihaplı deri hastalığı, AD-HIES ‘de çok sık görülen bir durumdur. Bu cilt problemleri kızarıklık, kabarcıklar, irin (apse) birikimi, açık yaralar ve pulların oluşumuna sebebiyet verir.

Job sendromu immunoglobin E (lgE) olarak adlandırılan bağışıklık sistemi proteinin kanda anormal derecede yüksek olması ile karakterize olmuştur. LgE normal şartlarda vücuttaki yabancı istilacılara ve parazit solucanlara karşı bağışıklık sistemini tetikler ve alerjilerde rol oynar. Job sendromlu kişilerde neden lgE seviyesinin yüksek olduğu bilinmemektedir.

AD-HIES aynı zamanda vücudun kemik ve dişler de dahil olmak üzere diğer bölümlerine de etki eder. Job sendromlu birçok kişi olağandışı eklem hareket kapasitesi (hiperesneklik), omurganın anormal eğriliği (skolyoz), kemik yoğunluğunun azalması (ostopeni), ve kemiklerin kolayca kırılma eğilimi gibi iskelet bozukluğuna sahiptir. Diş anormallikleri de sendromda yaygın olarak görülür. Süt dişleri düşmesi gereken zamanda düşmez ve yetişkin dişler çıktığı halde yerlerini korurlar. Görülebilecek diğer semptomlar ise koroner arterlerdeki (kalp kasına kan götüren atardamarlar) anormallik, karakteristik yüz hatları, beyindeki yapısal bozukluklardır (bu durum kişinin zekasına etki etmez).

 

SIKLIK  

Sendrom oldukça nadirdir, milyonda bir kişiden az görülür.

 

GENETİK DEĞİŞİKLİK

STAT3 genindeki mutasyonlar Job sendromu vakalarının çoğunu oluşturmaktadır. Bu gen önemli vücut sistemlerinde rol oynayan proteinin üretiminde rol oynar. STAT3 proteini işlevini yerine getirmek üzere DNA’ya bağlanır ve belirli genlerin aktivitesini kontrol etmede yardımcı olur. Bağışıklık sisteminde STAT3 proteini, bağışıklık sistemi hücrelerinin özellikle T hücrelerinin olgunlaşmasına katılan genleri düzenler. Bu hücreler bakteri ve mantar gibi yabancı istilacılara karşı vücudun verdiği tepkiyi kontrol etmeye yardımcı olur.

STAT3 genindeki değişiklikler, STAT3 proteininin yapısını ve işlevini değiştirerek diğer genlerin aktivitesini kontrol etme kabiliyetini bozar. STAT3 geninin azlığı T hücrelerinin (özellikle Th17 hücreleri olarak bilinen bir alt-grup) ve diğer bağışıklık hücrelerinin olgunlaşmasını engeller. İmmun sistem anomalileri Job sendromlu kişileri özellikle deri ve akciğerdeki bakteri ve mantar enfeksiyonları olmak üzere enfeksiyonlara karşı duyarlı kılar. STAT3 proteini kemik dokusunun yapım ve yıkımının düzenlenmesine de katılır bu da STAT3 genindeki mutasyonların bu duruma özgü oluşan iskelet ve diş bozuklularına neden sebep olduğunu açıklar. lgE seviyesindeki artışın mutant STAT3 geni ile ilgisi şu an için bilinmemektedir.

Sendromun STAT3 genindeki mutasyon dışındaki sebepleri günümüzde çözülememiştir.

 

GENETİK MİRAS

Job sendromu otozomal baskın genlerle aktarılır, bu da her bir hücrede mutant genin bir kopyasının olmasının sendromun oluşması için yeterli olduğu anlamına gelir. STAT3 genindeki mutasyonlardan kaynaklanan vakaların yarısında kişi, genetik değişikliği mutasyonu olan ebeveyninden devralır. Diğer vakalar, bu genin yeni mutasyonlarından kaynaklanmaktadır. Bu vakalar soy ağacında mutasyon olmayan kişilerde görülür.