GİLBERT SENDROMU

Tanım

Gilbert sendromu kandaki bilirubin (hiperbilirubinemi) adı verilen toksik maddenin yükseldiği dönemlerle karakterize olan bir durumdur. Turuncu-sarı renkte olan bilirubin, kırmızı kan hücrelerinin yıkımı esnasında üretilir. Bu madde,  karaciğerde konjuge olmayan bilirubin denilen toksik halinden konjuge bilirubin denilen toksik olmayan formuna dönüştüren bir kimyasal reaksiyona girdikten sonra vücuttan atılır. Gilbert sendromlu hastalarda kanında birleşik konjuge olmayan bilirubin vardır (konjuge olmayan hiperbilirubinemi), bilirubin seviyeleri dalgalanmakta ve sarılık yaratan seviyelere çıkmakta, cildin  sararmasıyla kendini göstermektedir.

Gilbert sendromu genellikle ergenlik çağında görülür. Bu durumdaki insanlarda hiperbilirubinemi atakları varsa, genellikle hafiftir ve vücut stres altındayken, örneğin dehidrasyon, yiyeceksiz uzun süre (oruç tutma), hastalık, kuvvetli egzersiz veya menstrürasyon nedeniyle ortaya çıkar. Gilbert sendromlu bazı insanlarda karın rahatsızlığı veya yorgunluğu yaşanır. Bununla birlikte, Gilbert sendromlu kişilerin yaklaşık % 30’unda durum belirtisi görülmemektedir ve yalnızca rutin kan testleriyle, konjuge olmayan bilirubin seviyelerinin yükseldiğini ortaya çıkarıldığında keşfedilmektedir.

Araştırmacılar, Gilbert sendromuna kromozom  2’nin (2q37) uzun kolunda bulunan UGT1A1 genine mutasyonların neden olduğunu saptamıştır.

UGT1A1 geni uridin difosfat-glukuronoziltransferaz-1A1(UGT1A1) olarak bilinen bir karaciğer enzimini kodlamak için talimatlar içerir. UGT1A1 genindeki değişiklikler Gilbert sendromuna neden olur. Bu gen, öncelikle karaciğer hücrelerinde bulunan ve bilirubinin vücuttan çıkarılması için gerekli olan bilirubin uridin difosfat glukuronosiltransferazı (bilirubin-UGT) yapmak için talimatlar sağlar.

Bilirubin-UGT enzimi, glukuronidasyon adı verilen bir kimyasal reaksiyon uygular. Bu reaksiyon esnasında, enzim, glukuronik asit denilen bileşiği, konjuge bilirubine dönüştürerek konjuge olmayan bilirubine aktarır.  Glukuronidasyon bilirubini suda çözülebilir kılar ve böylece vücuttan çıkarılabilir.

Gilbert sendromu dünya çapında görülür, ancak bazı mutasyonlar belirli popülasyonlarda daha sık görülür. Birçok popülasyonda, Gilbert sendromuna neden olan en yaygın genetik değişiklik (UGT1A1 * 28 olarak bilinir), bilirubin-UGT enziminin üretimini kontrol eden promotör bölge adı verilen UGT1A1 geninin yakınında oluşur. Bu genetik değişim enzim üretimini bozar. Bununla birlikte, bu değişiklik Asya popülasyonlarında nadirdir ve etkilenen Asyalılar genellikle bilirubin-UGT enziminde tek bir protein yapı bloğunu (amino asit) değiştiren bir mutasyona sahiptir. Bir missense mutasyonu olarak bilinen bu tür mutasyon, enzim işlevinin azalmasına neden olur.

Gilbert sendromlu hastaların yaklaşık yüzde 30’unun normal bilirubin-UGT enzim fonksiyonları vardır. Sonuç olarak, konjüge olmayan bilirubin yeterince çabuk gluküronidasyona uğramaz. Bu toksik madde daha sonra vücutta birikerek hafif hiperbilirubinemi oluşturur.

Gilbert sendromuna neden olan genetik değişikliklerle olan herkes, hiperbilirubinemi geliştirir; bu, durumun gelişimi için glukuronidasyon sürecini daha da engelleyen koşullar gibi ek faktörlerin gerekli olabileceğini gösterir. Örneğin, kırmızı kan hücreleri, bozulmuş enzimin uyduramadığı aşırı bilirubin miktarını serbest bırakarak kolayca parçalanabilir. Alternatif olarak, glikuronidasyona girecek olan bilirubinin karaciğere taşınması bozulmuş olabilir. Diğer faktörler, diğer genlerdeki değişikliklerden kaynaklanıyor olabilir.

Gilbert sendromu farklı kalıtım kalıplarına sahip olabilir. Durum, UGT1A1 geninin promotor bölgesindeki UGT1A1 * 28 değişikliğinden kaynaklandığında, her hücredeki her iki kopyanın mutasyona uğradığı anlamına gelen bir otozomal resesif kalıptan miras kalır. Otozomal resesif durumda olan bir bireyin ebeveynleri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle durumun bulgu ve belirtilerini göstermezler.

Bu durum, UGT1A1 geninde bir özensiz mutasyona bağlı olduğu zaman, otozomal dominant bir kalıptan miras kalır; bu, her hücredeki değişmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Crigler-Najjar sendromu olarak bilinen daha ağır bir durum, UGT1A1 geninin her iki kopyasında mutasyon olduğunda ortaya çıkar.