APDS – PASLI Hastalığı

GENEL BİLGİ :

APDS hastalığı; yaşlanan T hücrelerine, lenfadenopatiye ve immün yetmezliğe neden olan p110 delta aktive edici bir mutasyon; Aktif PI3K-delta sendromu olarak adlandırılan farklı hastalık isimleriyle, Konjenital ve Genetik Hastalıklar; Bağışıklık Sistemi Hastalıkları kategorisindeki bir hastalıktır. NIAID ve Ulusal Sağlık Enstitüleri Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü’nden bilim adamları, APDS hastalığının genetik nedenini belirledikten sonra araştırmacılar, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanan bir ilaç olan rapamisin ile bir hastayı tedavi ettiler. Terapi vaat gösterdi ve diğerlerinde daha fazla değerlendirilecektir.

 

GENETİK DEĞİŞİKLİKLER / ETKEN FAKTÖRLER :

“Aktive PI3 kinaz delta sendromu (APDS)”, fosfoinositid-3-kinaz δ (PI3Kδ) aktivitesini artıran baskın mutasyonların neden olduğu primer bir immün yetmezliktir. APDS PI3Kδ katalitik alt ünite p110δ (APDS1) kodlayan PIK3CD genindeki mutasyonlar veya düzenleyici alt ünite p85a’yı (APDS2) kodlayan PIK3R1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. APDS araştırması 2013’teki ilk keşiften sonra hızla ilerlemiştir. Dünyada 200’den fazla APDS hastası tespit edilmiştir. Çoklu yeni APDS mutasyonları rapor edildi ve PI3Kδ aktivasyonuna yol açan moleküler mekanizmalar açıklandı. APDS’nin bulunması, insan bağışıklık sistemindeki PI3Kδ’nın rolüne dair anlayışımızı önemli ölçüde arttırdı. Belki de en önemlisi, bu primer immün yetmezliğin moleküler temelinin keşfi, daha önce sadece spesifik olmayan bir tedavi alan APDS hastalarının PI3Kδ aktivitesini inhibe eden yeni bir ilaç sınıfı tarafından tedavi edilebileceğini göstermiştir. Bu APDS hastalarında devam eden seçici PI3Kδ inhibitörlerinin klinik denemelerine yol açmıştır.

 

BELİRTİ VE SEMPTOMLAR :

Aktive PI3K-delta sendromu bağışıklık sistemini bozan bir hastalıktır. Bu rahatsızlığı olan kişiler genellikle düşük sayıda beyaz kan hücrelerine (lenfopeni), özellikle de B hücrelerine ve T hücrelerine sahiptir. Normalde, bu hücreler enfeksiyonu önlemek için virüsler ve bakteriler gibi yabancı istilacıları tanır ve bunlara saldırır. Çocukluktan itibaren, aktif PI3K-delta sendromu olan insanlar, özellikle akciğerlerde, sinüslerde ve kulaklarda tekrarlayan enfeksiyonlar geliştirir. Zamanla tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları, soluk borusundan akciğerlere (bronşlara) giden geçişlere zarar veren bronşektazi adı verilen bir duruma ve solunum problemlerine neden olabilir. Aktif PI3K-delta sendromu olan kişilerde ayrıca kronik aktif viral enfeksiyonlar, genellikle Epstein-Barr virüsü veya sitomegalovirüs enfeksiyonları olabilir.

Aktive olmuş PI3K-delta sendromunun bir başka olası özelliği beyaz kan hücrelerinin anormal şekilde toplanmasıdır. Bu kümeler, genişletilmiş lenf düğümlerine (lenfadenopati) yol açabilir veya beyaz kan hücreleri, genellikle hava yollarının veya bağırsakların nemli astarında katı kütleler (nodüler lenfoid hiperplazi) oluşturmak üzere birikebilir. Lenfadenopati ve nodüler lenfoid hiperplazi kanserli olmasa da (iyi huylu), aktive PI3K-delta sendromu ayrıca B hücreli lenfoma adı verilen bir kanser türü gelişme riskini de arttırır.

 

GENETİK GÖRÜLME SIKLIĞI :

Aktif PI3K-delta sendromunun prevalansı bilinmemektedir.

Yaygınlık oranı : <1 / 1 000 000

 
KALITIM PATERNİ / DESENİ :

Bu durum otozomal dominant paternde kalıtsaldır, bu da her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir.

 

TEŞHİS YÖNTEMLERİ VE TEDAVİLERİ :

Bilim adamları, Actived PI3-kinase Delta Sendromu için yeni tedaviyi belirledi. Sheffield Üniversitesi’nden Profesör Alison Condliffe ve bir doktor, bilim insanı ve genetik uzmanı ekibi kısa bir süre önce, aktif PI3-kinaz Delta Sendromu adında yeni bir kalıtsal hastalık tespit etmiş ve bu da enfeksiyona duyarlılığın artmasına neden olmuştur. APDS’li insanlar akciğerlerde, sinüslerde ve kulaklarda sıklıkla ve ciddi bakteriyel enfeksiyonlara maruz kalır, bu da sıklıkla kalıcı hasara yol açar. Hastaların çoğu bu yıkıcı enfeksiyonlardan genç ölür. APDS’li hastalardan immün hücreleri incelemek zor olduğu için, Profesör Condliffe ve ekibi aynı genetik defektli bir fare tasarladı ve bu fare modelindeki immün hücrelerin nasıl çalıştığını inceledi. APDS’ye aşırı aktif PI3Kdelta neden olduğu için, PI3Kdelta aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanılması APDS için potansiyel bir tedavi olabilir. 2016 yılında, GlaxoSmithKline ile ortak olan ekip, APDS’li hastalarda PI3Kdelta inhibitörünü test etmek için bir Faz 2 klinik deneyi başlattı. Profesör Condliffe ve ekibi APDS için açık bir hastalık mekanizması tespit edebildi ve APDS anlayışımızdaki önemli ve spesifik boşlukları ele almayı başardı.

 

HASTALIĞIN DİĞER İSİMLERİ :

• PASLI hastalığı
• Lenfadenopati ve immün yetmezlik
• Aktif PI3K-delta sendromu

 

• Kaynaklar :
⁃ https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/scientists-identify-new-immunodeficiency-disease
⁃ https://ghr.nlm.nih.gov/condition/activated-pi3k-delta-syndrome#synonyms
⁃ https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00369/full
⁃ https://www.drugtargetreview.com/news/27393/activated-pi3-kinase-delta-syndrome/
⁃https://www.orpha.net/consor/cgibin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=22685&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=397596&Disease_Disease_Search_diseaseType=ORPHA&Disease(s)/group%20of%20diseases=Activated-PI3K-delta-syndrome&title=Activated%20PI3K-delta%20syndrome&search=Disease_Search_Simple