WOLFRAM SENDROMU

Tanım

Wolfram sendromu vücudun birçok sistemini etkileyen genetik geçişli nörodejeneratif nadir bir hastalıktır. İnsülin azlığına bağlı yüksek kan şekeri ve beynin optikal bölgesindeki dejenerasyona bağlı görme kaybı karakterize semptomlarıdır. Wolfram hastaları; hipofiz bezinin işlev bozukluğuna bağlı aşırı idrar atımı (diabetus insipidus), iç kulak kaynaklı duyma kaybı (senrorineural deafness), idrar kanalı sorunları, erkeklerde testosteron dengesizliğine bağlı anormallikler (hipogonadizm) ve psikolojik rahatsızlıklara sahiptir.

Hastalığın ilk tipik belirtisi altı yaş civarında başlayan diyabettir. Hastaların hemen hepsi insülin tedavisi görürler. Görme kaybı ise on bir yaş civarında başlayan ikinci bulgudur. Görme kaybının ilk işareti renkli ve çevresel görüşün azalmasıdır. İlerleyen zamanlarda görüş daha da kötüleşerek körlüğe kadar ilerler. Bu süreç yaklaşık sekiz yıl sürer.

“Diabetus insipidus” ta beynin tabanında yer alan hipofiz bezi fonksiyonunu tam yerine getiremez. Bu anormallik vazopressin denilen, vücudun su ve üre dengesini regüle eden hormonun salınımının düzenini bozar. Wolfram sendromuna sahip insanların %70’i “diabetus insipidus”a sahiptir. Ayrıca hipofiz bezinin bozukluğu erkeklerde hipogonadizme yol açar. Düşük testosteron seviyesi büyüme ve cinsel gelişimi olumsuz yönde etkiler. Wolfram sendromlu hastaların %65’inde sağırlık doğumda hafif şiddetlidir ancak gençliğin başından itibaren artarak daha da kötü duruma gelir. Hastaların %90’ı idrar yolları sorunları çeker. Hastaların %60’ında nörolojik ve psikolojik rahatsızlıklar ortaya çıkar. Bunlardan en yaygını denge ve koordinasyon bozukluklarıdır.

Diğer nörolojik problemler; beynin solunumu kontrol edememesinden kaynaklanan anormallikler, koku duyusunda azalma, yutma zorluğu, kas spazmları, nöbetler ve ayaklarda his kaybıdır. Hastalar psikolojik olarak depresif ve agresif davranışta bulunma eğilimindedirler.

Wolfram sendromunun birçok yönden birbiriyle örtüşen iki tipi vardır. Bu iki tip genetik temelle birbirinden ayrılır. Wolfram sendromunun genel özelliklerine ek olarak Tip II sendroma sahip bireylerin midelerinde ve bağırsaklarında ülser vardır. Ayrıca kanamalarının durması uzun sürer. Tip II Wolfram sendromlu hastalarda diyabet gözlenmez.

Wolfram, diyabet ve birçok nörolojik hastalığa bağlı olarak orta ve ileri yaşlarda ölümcüldür.

Görülme Sıklığı

Tip I Wolfram sendromunun dünya geneli dağılımı yaklaşık 1/500.000 dir. Bilim dünyasınca bilinen kayıtlı 200 vaka görülmüştür. Tip II Wolfram ise yalnızca Jordan’lı birkaç ailede saptanmıştır.

Genetik Köken

WFS1 adlı gendeki mutasyon Tip I Wolfram vakalarının %90’ına neden olmaktadır. Bu gen hücrelerdeki kalsiyum dengesini ayarlayan “wolframin” adlı proteinin üretimini sağlamaktadır. Hücrelerdeki kalsiyum dengesi; hücre-hücre iletişimi, kas yapımı ve protein üretimi gibi birçok önemli fonksiyonu etkiler.

Wolframin proteini beyin, kalp, kemikler, kas, akciğer, karaciğer ve böbrekte görülür. Hücrede ise endoplazmik retikulum denilen bir hücre organelinin zarında bulunur. ER protein üretiminde, işlenmesinde ve taşınmasında önemli rol alır.

Wolframin pankreasda insülinin öncüsü olan proinsülinin üretiminde kilit rol oynar. İnsülin kan şekerini düzenleyen hormondur.

WFS1 genindeki mutasyon wolframin proteinindeki fonksiyonların eksilmesine neden olur. Sonuç olarak hücrelerde kalsiyum dengesi sağlanamaz, ER düzgün çalışmaz ve hücre kendi kendini öldürür(apoptozis). Pankreastaki hücre ölümleri (özellikle insülin yapan beta hücreleri) şeker hastalığına sebep olur. Kademeli olarak ölen optik hücreler ise zamanla körlüğe sebep olur. Ölen diğer vücut hücreleri ise Tip I Wolfram’ın tipik semptomudur.

CISD2 geninin belirli bölgesindeki mutasyonun Tip II Wolfram’ a sebep olduğu bulunmuştur. CISD2 geni mitokondri için protein kodu içerir. Mitokondri hücrenin enerji merkezidir. CISD2’nin tam fonksiyonu bilinmese de mitokondrinin işlevini düzgün şekilde yapmasını sağlamaktadır. Hasarlı CISD2 mitokondrinin tam gelişmesine engel olur, hücrenin enerji ihtiyacı karşılanamaz ve hücre ölür. Beyin, göz ve sindirim sistemindeki hücre ölümleri önemli sonuçlar doğurabilir.

Bazı hastalarda WFS1 ve CISD2 genlerinde mutasyon görülmemiştir. Bu vakaların sebebi ise ne yazık ki bilinememektedir.

Kalıtımı  

Wolfram sendromu WFS1 ve CISD2  genleri ile otozomal resesif olarak sonraki nesile aktarılır. Hastalığın gelişmesi için ebeveynlerin ikisinden de resesif gen aktarımı olmalıdır. Bir tane resesif kopya içeren bireyler (taşıyıcı) Tip II diyabet, sağırlık ve psikolojik rahatsızlıklara yatkındır.

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/