Wegener Granulomatosis – Wegener Granülomatozu

Genel Bilgi:
Polianjiitis (GPA) ile granülomatozis bir tür vaskülit veya kan damarlarının şişmesi (iltihabı) türüdür. Hastalık, vücudun herhangi bir yerinde kan damarlarının şişmesine neden olabilir, ancak esas olarak sinüsleri, burnu, trakeayı (soluk borusu), akciğerleri ve böbrekleri etkiler. Şişlik, kanın bu vücut kısımlarına akışını sınırlayarak hasara neden olabilir. Hastalığın belirtileri sinüs ağrısı, tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları, eklem ağrısı, yorgunluk (yorgunluk) ve cilt lezyonlarını içerebilir. Üst ve alt solunum yolu nekrotizan granülomatöz inflamasyonu, glomerülonefrit, vaskülit ve hasta serumlarında ANCA (Anti Nötrofil Sitoplazmik Antikorlar) varlığı ile karakterizedir. Bu ANCA’lar, nötrofillerin primer azurofil granülleri (PMN’ler) ve monositlerin lizozimleri içerisinde bulunan, tanımlanmış bir hedef antijene, proteinaz-3’e (PR3, PRTN3; 177020) duyarlı antikorlardır PMN’lerin sitokini aktive edebilmesi üzerine PR3, PR3-ANCA’ların antijenleriyle etkileşime girebileceği ve PMN’leri aktive edebileceği hücre yüzeyine geçer. Aktif GPA’lı hastaların PMN’leri yüzeylerinde PR3’ü dışarı atar, solunum patlaması üretir ve PR3-ANCA’larla aktivasyondan sonra proteolitik enzimler salgılar. Sonuç, kendi kendine devam eden inflamatuar bir süreçtir.
 
Polianjiitis (GPA) ile yapılan granülomatozisin kesin nedeni tam olarak anlaşılmamıştır. GPA’nın otoimmün bir hastalık olduğu düşünülmektedir. Otoimmün hastalıklar, vücudu enfeksiyondan korumaktan sorumlu olan bağışıklık sistemi yanlışlıkla vücudun dokularına saldırdığında ortaya çıkar. Bağışıklık sisteminin, potansiyel enfeksiyon kaynaklarına saldıran antikor adı verilen hastalıkla mücadele proteinlerini serbest bırakması gerekiyor. GPA’ya sahip kişilerin sıklıkla antinötrofil sitoplazmik antikorları (ANCA) olarak adlandırılan spesifik antikorları vardır. Bu antikorlar bağışıklık sisteminin kan damarlarına saldırmasına neden olur. Bu, GPA’nın belirti ve semptomlarına neden olan kan damarlarının şişmesine (iltihaplanması) neden olur.
 
Tam olarak bağışıklık sisteminin yanlışlıkla kan damarlarına saldırmasına neden olan şey açık değildir. Genel olarak, otoimmün hastalıkların, hastalığın (genetik yatkınlık) gelişmesinin yanı sıra çevresel faktörlere maruz kalma ihtimalinin artmasıyla doğma kombinasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Hangi çevresel faktörlerin GPA ile ilişkili olabileceği tam olarak bilinmemektedir, ancak daha önceki bir enfeksiyona sahip olmanın hastalığı geliştirme riskini artırabileceği söylenebilir.
 
Hastalığın sebebi bilinmemektedir. Genetik yatkınlık araştırmalarında WG ve diğer ANCA ilişkili vaskülitlerde çeşitli HLA lokusu veya allelleri ile ilişki bildirilmiştir. Çevre faktörleri arasında başlıca mikroorganizma olan Staphylococcus aureus, WG alevlenmeleri için bir risk faktörüdür ve antibiyotik tedavisi (cotrimoxazole) ile lokalize (sınırlı) WG kontrol altına alınabilmektedir. Hastalığın başlangıç semptomlarının üst solunum yollarında olması patojenik ajanın solunum yolu ile girdiği, daha sonra hücresel ve humoral immün reaksiyonları kapsayan inflamatuar cevabı başlattığı düşünülmektedir. WG’nun karakteristik patolojik bulgusu, granülom oluşumudur, pauci-immün vaskülit ve glomerülonefrit ile birlikte Wegener triadını oluşturur. İmmünhistokimyasal çalışmalar pulmoner ve renal lezyonlarda primer olarak CD4+ T hücreler, makrofajları ve nötrofilleri göstermiştir. Granülomatöz inflamasyonda T hücrelerin ve monositlerin yoğun bulunması, T hücre aracılı gecikmiş tip aşırı duyarlılık (hipersensitivite) reaksiyonunun, yani hücresel immün yanıtın rol oynadığını desteklemektedir. Burun bölgesi lezyonlarında ve bronkoalveolar lavajda CD4+ T hücreler, Th1 sitokin profili gösterilmiştir. Bu sitokinler monositleri ve nötrofilleri uyarır ve hücrelerin yüzeyinde sitoplazmik otoantijenlerin ekspresyonunu arttırarak ANCA oluşumuna yol açabilir. ANCA’nın tetiklediği vaskülit modeli için bazı hipotezler öne sürülmüştür. Staphylococcus Aureus gibi infeksiyon ajanlarının artıkları veya enfeksiyon alanında üretilmiş olan proinflamatuar sitokinler (IL-1,TNF-β ve IL-8) ile uyarılan nötrofillerden proteinaz 3 (PR3) veya myeloperoksidaz (MPO) gibi granül enzimleri salınmakta ve hücre yüzeyinde ekspresyonları artmaktadır. İn vitro bulgulara göre PR3, bir otoantijen olarak davranıp antijen sunan hücre olan dendritik hücreler ile etkileşerek T hücre cevabını başlatır ve Th1 orjinli sitokinler aracılığı ile granülom formasyonu oluşur. Uyarılmış nötrofilde membran PR3 (mPR3) ile ANCA birleşmesi; nötrofil aktivasyonu, nötrofil- endotel etkileşimi ve sonuçta nötrofil degranülasyonu ile açığa çıkan proteazlar ve toksik oksijen radikalleri endotel hasarına yol açabilmektedir.

 

Belirti ve Semptomlar:
Wegener granülomatozisi’nin ACR sınıflandırma kriterleri (1990):
Sınıflandırma amacıyla, bir hastaya bu 4 kriterden en az 2 tanesi mevcutsa Wegener granülomatozisine sahip olduğu söylenmelidir. Herhangi bir 2 veya daha fazla kriterin varlığı, %88.2’lik bir duyarlılık ve % 92.0’lik bir özgüllük sağlar.

Nazal veya oral inflamasyon: Ağrılı veya ağrısız oral ülserlerin veya cerahatli veya kanlı burun akıntısının gelişimi.

Anormal akciğer grafisi: Nodül, sabit infiltrat veya kavite mevcut olduğunu gösteren göğüs grafisi.

İdrar sedimenti: (eritrosit silendirler veya büyük büyütmede her alanda >5 eritrosit)

Biyopside granülomatöz inflamasyon: Bir arter duvarında veya perivasküler veya ekstravasküler bölgede (arter veya arteriyol) granülomatöz inflamasyon gösteren histolojik değişiklikler.

  • Wegener Granülomatozu İçin Tanı ve Klasifikasyon Kriterleri(Chapel Hill Konsensus Konferansı-1992)

Solunum yolu granülomatöz inflamasyonu ve küçük ve orta çaplı damarları (kapillerler, venüller, arterioller, ve arterler) tutan nekrotizan vaskülit nekrotizan glomerülonefrit sık görülür. Proteinase -3 (PR3) için spesifik sitoplazmik ANCA pozitifliği (c-ANCA),WG için çok sensitiftir.

 

Genetik Görülme Sıklığı:

Wegener granülomatozu görülme sıklığı, 1980-86 yıllarında 0.7/milyon /yıl iken 1987-89 yıllarında 2.8/milyon/yıl olması tanıda ANCA testinin kullanıma girmesi ile açıklanmaktadır. Almanya’da sıklık milyonda 8-12 oranında bildirilmiştir. Genellikle kadın ve erkek yaklaşık eşit oranda etkilenir ve daha çok beyaz ırkın hastalığıdır. Tanı sırasında ortalama yaş 40 civarındadır.

 

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler:

Bir doktorun hastalıkla uyumlu belirti ve semptomları gözlemlemesi durumunda, polianjitli granülomatöz (GPA) şüphesi vardır. Bu belirti ve semptomlar sıklıkla tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu, yorgunluk (halsizlik), kilo kaybı ve açıklanamayan ateşi içerir. Ardından tanıyı doğrulamak ve semptomların diğer nedenlerini ekarte etmek için laboratuvar testleri istenebilir. Bu testler şunları içerebilir:

  • Vücutta şişme (iltihaplanma) belirtileri olup olmadığını belirlemek için kan testi
  • Antinötrofil sitoplazmik antikorların varlığı için kan testi (ANCA)
  • Enflamasyon olup olmadığını belirlemek için akciğerlerde akciğer grafisi veya BT taraması

Bu testlerin hiçbiri bir kişinin GPA’sı olup olmadığını belirlemek için kendi başına kullanılamamasına rağmen, testler hastalığın teşhisini desteklemek için birlikte kullanılabilir. GPA’dan şüpheleniliyorsa, dokuda granülomatoz (bağışıklık hücrelerini içeren iltihaplanma) ve vaskülit (kan damarlarının şişmesi) olup olmadığını belirlemek için bir biyopsi (küçük bir doku parçasını çıkarmak) yapılabilir. Bir biyopsinin alındığı vücudun bir kısmı en sık akciğer, sinüs veya böbreklerdir.

Bir GPA teşhisi doğrulandıktan sonra, vücudun diğer bölümlerinin etkilenip etkilenmediğini belirlemek için başka testler gerekebilir. Böbrek veya akciğer fonksiyon testleri tamamlanabilir ve göz muayenesi önerilebilir.

Polianjiitis (GPA) ile granülomatozis tedavisi, genellikle çoklu ilaç kombinasyonlarını içerir. Bu ilaçlar tipik olarak şunları içerir:

  • Prednizon gibi glukokortikoidler
  • Rituksimab gibi immünosupresif ilaçlar

Deri lezyonları varsa, etkilenen bölgeye uygulanan topikal bir steroidle tedavi edilebilirler. Solunum yolu veya akciğer şişmesi normal nefes almayı önlüyorsa cerrahi önerilebilir.

GPA’nın tedavisine yardımcı olmak için başka ilaçlar da önerilebilir. Bu ilaçlar genellikle glukokortikoidler ve immünosupresif ilaçlarla ilişkili olabilecek yan etkileri tedavi etmek için kullanılır ve şunları içerebilir:

Prednizonun neden olabileceği kemik zayıflamasını önlemek için bifosfonat

Akciğer enfeksiyonlarını önleyen antibiyotikler

Son güncelleme: 1/14/2018

Polianjiitis (GPA) ile granülomatöz hastaları için uzun vadeli görünüm, bir bireye semptomların başlamasından sonra hastalığın ne kadar erken teşhis edildiğine, semptomların ciddiyetine ve tedaviye cevabına bağlı olabilir. Çoğu insan için, GPA semptomları tedavi ile iyileşir.

Bir kişinin teşhis veya tedavi edilmemiş ciddi bir GPA’sı olduğu durumlarda, enfeksiyon, solunum yetmezliği (akciğerlerden kana çok az oksijen geçmesi), böbrek yetmezliği ve kalbin zarar görmesinden kaynaklanabilecek çok yüksek bir ölüm riski vardır.

 

Hastalıkla İlişkili Genler:

ANCA ile ilişkili vaskülitler kalıtsal veya genetik hastalıklar değildir. Ailesel formlar oldukça nadirdir. Birçok uluslararası ekip genom çapında dernekler üzerine çalışmalar yürütmüştür. Rapor edilen en tekrarlanabilirliği yüksek genetikle ilişkilendirme çalışmaları, ANCA (odds oranı 3.38) ve GPA için alfa-1 antitripsin alel eksikliği olan (% 3.38 oran) major histocompatibility complex(MHC); HLA-DPB1 * 0401 molekülleri içindir (serpin A1; GPA hastalarının% 27’si, PI * S% 11.58’de allel, ZZ, SS veya SZ eksikliği için daha ağır formlarla ilişkili homozigotluk).

 

Hastalığın Diğer İsimleri:

GPA; WG; Polianjiitli Granülomatozis

 

Kaynakça:

  1. Jagiello, P., Gencik, M., Arning, L., Wieczorek, S., Kunstmann, E., Csernok, E., Gross, L., Epplen, J. T. New genomic region for Wegener’s granulomatosis as revealed by an extended association screen with 202 apoptosis-related genes.Hum. Genet. 114: 468-477, 2004. [PubMed: 14968360, related citations] [Full Text]
  1. Starkebaum GA. Granulomatosis with polyangiitis. MedlinePlus. January 20, 2015; https://medlineplus.gov/ency/article/000135.htm.
  2. Tracy CL and Papadopoulos PJ., Granulomatosis with Polyangiitis (Wegener Granulomatosis).  Medscape Reference. December 2, 2017.

http://emedicine.medscape.com/article/332622-overview.

  1. http://ichastaliklariromatoloji.medicine.ankara.edu.tr/files/2014/02/Wegener-Gran%C3%BClomatozu.pdf Erişim Tarihi:13.02.19
  2. https://www.omim.org/entry/608710?search=wegener%20granulomatosis&highlight=wegener%20granulomatosi#2 Erişim Tarihi:13.02.19
  3. Pagnoux C.,Updates in ANCA-associated vasculitis, Eur J Rheumatol. 2016 Sep; 3(3): 122–133. Doi: 5152/eurjrheum.2015.0043