RUBINSTEIN-TAYBI SENDROMU

Genel Bilgi

Rubinstein-Taybi sendromu kısa boy, ciddi zihinsel zekâ geriliği, ayırt edici yüz özellikleri ve geniş başparmaklar ve geniş ayak başparmakları ile ayırt edilen nadir bir hastalıktır. Bu özelliklere ek olarak göz anormallikleri, kalp ve böbrek bozuklukları, diş problemleri ve obezite de bu hastalığa sahip insanlarda görülür. Belirtiler kişiden kişiye değişebildiği gibi genel olarak bu belirtiler görülebilir. Bu hastalığa sahip insanlar doğum sonrası gelişim bozukluğuna sahip olup anormal derecede küçük baş ve beyine sahip olabilir. [1] Bu hastalığa sahip insanlar kanserli ve kanserli olmayan tümörlerin üretilmesi riskine sahiplerdir. Bu sebeple Rubinstein-Taybi sendromuna sahip insanlarin çoğunda lösemi kanseri görülür. Nadir olarak Rubinstein-Taybi sendromuna sahip insanlar kilo almada zorluk yaşayabilir. [2]

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

CREBBP adlı gendeki mutasyonlar Rubinstein-Taybi sendromuna yol açar. Bu gen başka genlerin aktifliğini kontrol eden bir proteinin üretimini sağlar. Bu protein CREB bağlanma proteini olarak adlandırılır ve hücre büyümesinden bölünmesine kadarki olayların düzenlenmesinde önemli rol oynar. CREBBP geninin bir kopyası silindiyse ya da mutasyona uğradıysa hücre normal CREB bağlanma proteini miktarının yarısı kadar protein üretir. Bu protein miktarındaki düşüş doğumdan önce ve sonra normal gelişimi bozsa da araştırmacılar bu durumun nasıl Rubinstein-Taybi sendromunun belirtilerine yol açtığını belirleyememiştir.

EP300 genindeki mutasyonlar da bu sendromun vakalarının küçük  bir kısmına yol açar. CREBBP geni gibi bu gen de başka genlerin aktifliğini kontrol eden bir proteinin üretimini sağlar. Bu protein de doğumdan önce ve sonra gelişimde önemli rol oynar. EP300 mutasyonları her hücredeki bu genin bir kopyasını pasif hâle getirir ve bu durum normal gelişimi bozarak Rubinstein-Taybi sendromunun tipik özelliklerinin çıkmasına sebep olur. EP300 genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkan belirtilerle CREBBP genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkan belirtiler benzerlik gösterir. Araştırmalar EP300 genindeki mutasyonların elde ve ayaklarda daha hafif değişikliklere yol açtığını göstermiştir.

Bu sendromun daha şiddetli vakaları genellikle 16. kromozomun kısa (p) kolundaki genetik materyalin silinmesi sonucu ortaya çıkar. Bu silinme sonucu CREBBP geni ve bu gene komşu birçok genin bilgisi kaybolur. Bu bölgede birçok genin kaybolmasının araştırmacılar tarafından bu sendromun daha karmaşık hale gelmesine neden olduğu düşünülmüştür.

Bu sendroma sahip insanların neredeyse yarısı CREBBP ve EP300 geninde mutasyonlara ya da kromozom 16’da genetik bilginin silinmesine sahip değildir. Bu durumda araştırmacılar başka genlerdeki mutasyonların da bu sendroma yol açacağını düşünmüştür fakat henüz bu genler belirlenememiştir. [2]

Belirti ve Semptomlar

RSTS nadir bir genetik hastalıktır ve vücuttaki birçok sistem ve organı etkileyebilir. Bu sendroma sahip insanlar geniş ve açılı parmaklara, gelişimde geriliğe, konuşmada bozukluğa, zekada geriliğe, baş ve yüzde anormalliklere, solunumda ve beslenmede zorluklara ve ürogenital bozukluklara sahip olurlar. Yüz görünümü çok göze çarpar çünkü kavisli kaşlar, uzun kirpikler, geniş burun köprüsü ve kemerli burun, kavisli damak, somurtan karakteristik bir gülüş ayırt edici özelliklerdendir. [1] Çoğu RSTS’ye sahip çocuklar eklemden uzak başparmağı kemiklerinde ve ayak parmağı kemiklerinde normalin aksine açılanma görülür. El ve ayakların beşinci parmakları bükülmüş pozisyondadır. [3]

Fİgür 1: Rubistein-Taybi sendromlu bir insanın yüzü [5]

Figür 2: Rubinstein-Taybi sendromlu bir insanın eli [5]

Genetik Görülme Sıklığı

Bu hastalık nadir görülen bir hastalıktır. Kadın ve erkek bireyleri eşit şekilde etkiler. Yeni doğan her 100.000 ile 125.000 bebekte 1 görülür. [2]

Kalıtım Paterni/Deseni

Bu hastalığın otozomal baskın kalıtsal paterne sahip olduğu düşünülür. Bu durum her hücrede bir mutant gen kopyası olması hastalığın ortaya çıkmasına yeterli olduğu anlamına gelir. Çoğu vakalarda bu hastalığın ailelerinde hastalık geçmişi olmayan kişilerde yeni mutasyonlar sonucu ortaya çıktığı görülmüştür. [4]

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Rubinstein-Taybi sendromunun teşhisi öncelikle fiziksel özelliklere dayanır. Aşağı doğru gözler, burun direği, yüksek damak, ön dişlerdeki çıkıntılı yapı, geniş ve açılı el başparmağı ve büyük ayak baş parmağı teşhisi doğrulayan öncelikli özelliklerdir.

Teşhis, el ve ayak kemiklerindeki bozuklukları ortaya çıkarmak için X-ray çalışmalarıyla da desteklenebilir. CREBBP ya da EP300 genindeki değişiklikler FISH ya da dizilim analiziyle incelenerek RSTS sendromunun teşhisi doğrulanabilir. Genetik test yöntemiyle bu sendroma sahip insanların %50-60’ında CREBBP geni değişiklikleri, %3-8’inde EP300 geni değişiklikleri gözlemlenmiştir.

Rubinstein-Taybi sendromunun tedavisi hastaların belirtilerine göre şekillenir. Kalp bozukluklarını, iskelet bozukluklarını, duyma problemlerini, idrar yolu bozukluklarını, böbrek fonksiyon bozukluklarını teşhis ve tedavi etmek için uzmanlar, çocuk doktorları ve hekimlerden oluşan bir takım gerektirebilir. Aynı şekilde diş hekimleri, konuşma patologları, diyetisyenler ve diğer sağlık profesyonelleri de teşhis ve tedavide önemli rol oynar. RSTS’ye özel büyüme çizelgesine büyüme değişiklikleri not edilmelidir. Yıllık olarak görme ve duyma değerlendirmesi yapılıp kalp, diş ve böbrek bozuklukları görüntülenmelidir.

Ortopedik ameliyat, fiziksel terapi ve başka destekleyici teknikler RSTS sendromlu insanlarda görülen skolyoz gibi iskelet bozukluklarını tedavi etmede yardımcı olabilir.  Bazı durumlarda fazladan el ve ayak parmakları varsa ya da ciddi derecede yanlış dizilmiş parmak varsa el ve ayaklarda ameliyat yapılabilir. Bu sendroma sahip insanlar solunum sistemi ve beslenme bozukluklarının önlenmesi ya da görüntülenmesi için erken müdahaleye gerek duyabilir. Ayrıca tedavi için özel eğitim programları, konuşma ve davranış terapileri, mesleki eğitim de önerilir. Bu sendroma sahip insanlar ve aileleri için genetik danışmanlık önerilebilir. [3]

Hastalıkla İlişkili Genler

  • Kromozom 16’daki CREBBP geni ve bu gene komşu başka genler
  • EP300 geni

Hastalığın Diğer İsimleri

  • Rubinstein sendromu
  • Geniş başparmaklılık ve büyük ayak parmaklılığı, karakteristik dış görünüş ve zihinsel gerilik
  • RSTS
  • Geniş başparmaklılık-Halüks sendromu

Kaynaklar

[1] Kniffin, Cassandra L. OMIM, 2 July 2015, www.omim.org/entry/180849?search=rubinstein-taybi%2Bsyndrome&highlight=syndromic%2Brubinstein%2Btaybi%2Bsyndrome%2Brubinsteintaybi. Erişim Tarihi: 17 Oca. 2019

[2] “Rubinstein-Taybi Syndrome – Genetics Home Reference – NIH.” U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health, Jan. 2007, ghr.nlm.nih.gov/condition/rubinstein-taybi-syndrome. Erişim Tarihi:17 Oca. 2019

[3] “Rubinstein Taybi Syndrome.” NORD (National Organization for Rare Disorders), 2018, rarediseases.org/rare-diseases/rubinstein-taybi-syndrome/. Erişim Tarihi:17 Oca. 2019

[4] “Rubinstein-Taybi Syndrome.” Genetic and Rare Diseases Information Center, U.S. Department of Health and Human Services, 29 May 2017, rarediseases.info.nih.gov/diseases/7593/rubinstein-taybi-syndrome.Erişim Tarihi:17 Oca. 2019

Figür 1 ve 2: “Rubinstein-Taybi Syndrome – Atlas of Human Malformation Syndromes in Diverse Populations.” National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services, research.nhgri.nih.gov/atlas/condition/rubinstein-taybi-syndrome. Erişim Tarihi: 18 Oca. 2019