PELIZAEUS-MERZBACHER HASTALIĞI

Genel Bilgi

Pelizaeus-merzbacher hastalığı daha çok erkekleri etkileyen beyin ve omuriliğini (spinal cord- merkezi sinir sistemi) kapsayan kalıtsal bir durumdur. Bu hastalık lökodistrofi denilen genetik hastalık gruplarından birisidir. Lökodistrofiler, miyelin adı verilen yağlı bir madde ile kaplanmış sinir liflerinden oluşan sinir sistemi beyaz maddesindeki anormallikleri içeren durumlardır. Miyelin sinir liflerini korur ve sinir impulslarına hızlı bir geçiş olanağı sunar. Özellikle pelizaeus-merzbacher hastalığında hipomiyelinasyon görülür ve hipomiyelinasyonda sinir sisteminde miyelin üretimi azalır. Sonuç olarak da sinir sistemi fonksiyonlarında düşüş meydana gelir.

* Miyelin kılıfın yapısı; https://ghr.nlm.nih.gov/condition/pelizaeus-merzbacher-disease

Pelizaeus-merzbacher hastalığı klasik ve konnatal (doğuştan) olmak üzere iki şekilde sınıflandırılır. Bu iki çeşidin ciddiyet derecesi farklılık gösterse de özellikleri benzerdir.

Klasik pelizaeus-merzbacher daha sık karşılaşılan bir tiptir. Yaşamın ilk yılında bu hastalık grubundaki bireylerde zayıf kas tonusu (hipotonia); istemsiz oluşan göz hareketleri (nystagmus) ve oturmak, cisimleri kavramak gibi motor becerilerde gecikme görülür. Bazı bireyler yardım alarak yürüyebilir. Tüm bu nörolojik problemlere rağmen zihinsel ve motor beceriler gelişmeye devam eder ancak büyüme çağıyla beraber bu gelişme durur ve yavaş yavaş kaybolmaya başlar. Durum ilerledikçe nystagmus ortadan kaybolabilir ancak kas katılığı (spastisite), hareket ve denge problemleri (ataksia), baş ve boyunda titreme (titübasyon), istemsiz kas kasılmaları (distonia) ve ani hareketler (koreiform) gibi problemler devam eder.

Konnatal PMD ise bu iki tipten en ağır olan formdur. Semptomlar çocuklukta başlar ve beslenme problemleri, kilo kaybı ve yavaş büyüme, solunum yolu tıkanıklığı nedeniyle zor nefes alıp verme, nystagmus, ilerleyen konuşma bozuklukları (disartria), ciddi ataksia, hipotonia ve nöbetler ile devam eder. Durum kötüleştikçe hasta çocukta hareket etmeyi sınırlayan eklem deformitesine neden olan spastisite gelişir. Bu tipteki hastalar asla yürüyemez ve kollarını istemli olarak hareket ettiremezler. Konuşma problemi yaşarlar ancak karşılarındakini anlayabilirler.

Görülme Sıklığı

Klasik ve konnatal PMD formları erkek bireylerde kadınlara oranla daha yüksek oranda görülür. Amerika Birleşik Devletleri’nde pelizeaus-merzbacher hastalığının görülme sıklığı 200.000-500.000 erkek bireyde birdir.

Nedenleri

PLP1 genindeki mutasyonlar pelizeaus-merzbacher hastalığına neden olmaktadır. PLP1 geni proteolipit protein 1 üretimini yönetir ve DM20 proteininin modifiye (isoform) formudur. Proteolipid protein 1 başlıca sinir sistemindeki sinirlerde; DM20 proteini ise beyin ve omuriliği kaslara bağlayan sinirlerde (periferal sinir sistemi) bulunur. Bu iki protein miyelinin büyük bir kısmını oluşturan hücre membranında yer alırlar ve onu hücrelere bağlarlar. Pelizeaus-merzbacher hastalığına sebep olan birçok mutasyon PLP1 genini duplikasyona uğratır ve bunun sonucunda proteolipid protein 1 ve DM20 protein üretimi artar. Diğer mutasyonlar genellikle yanlış katlanan protein üretilmesine neden olur. Fazla ya da anormal proteinler hücre tarafından tutulur ve membran içerisinde seyahat edemez. Sonuç olarak proteolipid1 ve DM20 proteinleri miyelin kılıfı oluşturamazlar. Fazla proteinlerin birikimi sinir liflerinde şişme ve bozulmalara yol açar. Yine başka mutasyonlar, proteolipid protein 1 ve DM20 protein üretimini önleyen ve hücre zarı içinde bu proteinlerin eksikliğine neden olan ve bu şekilde oluşan herhangi bir miyelinin, kararsız hale gelmesine ve hızlı bir şekilde parçalanmasına neden olan PLP1 genini siler. Bütün bu PLP1 gen mutasyonları hipomiyelinasyon, sinir lifi hasarı ve sinir sistemi fonksiyonunda zayıflamaya neden olarak hastalığın belirti ve semptomlarını meydana getirir. Pelizaeus-Merzbacher hastalığı olan kişilerin yüzde 5 ila 20’sinin PLP1 geninde tanımlanmış mutasyonlara sahip olmadığı tahmin edilmektedir.

Kalıtım Paterni

Pelizaeus-merzbacher X kromozomuyla kalıtılan bir hastalıktır. Yalnızca bir tane X kromozomuna sahip erkeklerde mutant PLP1 geninin bir kopyası hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir. İki tane X kromozomu bulunan kadınlarda ise değişmiş genin bir kopyası kas katılığı veya düşük zihinsel fonksiyonlar gibi daha az ciddiyette semptomlara neden olabilir ya da hiçbir semptom ve belirti ortaya çıkmayabilir. Hastalığın kalıtımı anneden gelen genlerle sağlanır. Mutasyon bazen kalıtılırken bazen de çevresel faktörlerle kendi kendine oluşur.

Diğer İsimleri

Cockayne-Pelizaeus-Merzbacher disease
HLD1
Hypomyelinating leukodystrophy, 1
PMD
Sudanophilic leukodystrophy

Belirti ve Semptomlar

PMD’nin belirtileri kişiden kişiye farklılık gösterebilir. Başlangıçta, hasta çocuklar baş ve göz hareketlerinin normal kontrolünde başarısız olur, özellikle istemsiz ve hızlı baş ve göz (nystagmus) hareketleri görülür. Anormal yavaş gelişim de erken belirtiler arasındadır. Hasta çocuk büyüdükçe kas titremeleri, zayıf kas tonusu (hipotoni), istemli hareketlerin kontrolündeki zayıflık gibi diğer belirtiler de ortaya çıkmaya başlar. Etkilenen bireylerde ayrıca bacaklarda yavaş, sert hareketler ve kolların ve bacakların potansiyel kısmi felci (spastik quadriparesis) ile sonuçlanan istemsiz kas spazmları (spastisite); belirli eklemlerin anormal, kalıcı olarak sabitlenmesi (kontraktürler); göze giden sinirlerin ilerleyen dejenerasyonu (optik atrofi); ve / veya konuşma zorluğu (dizartri) gelişebilir. Bazı durumlarda, etkilenen çocuklar büyüdükçe nystagmus kaybolabilir. Bazı çocuklarda genellikle zamanla artan şiddetli spastisiteye ek olarak iskelet deformiteleri de gelişebilir

Transisyonel PMD ise konnatal ve klasik PMD arasındaki geçiş formudur. Etkileri her ikisiyle de benzerdir. Ancak klasik formdan daha hızlı ilerleme gösterirken konnatal formdan daha yavaştır.

Teşhis

PMD tanısı, ayrıntılı bir klinik değerlendirme, hasta geçmişi ve beyaz madde eksikliğini saptamak için manyetik rezonans görüntüleme (MRG) gibi çeşitli özel testlere dayanarak konulabilir. Beyincik (cerebellum) ve beyin kökündeki miyelinasyon eksikliği gibi durumların erken tanısı PMD formlarının tedavisine yardımcı olabilir. Moleküler genetik testleri PLP genini taramak için kullanılabilir.

Tedavi

PMD tedavisi için standart bir tedavi yöntemi yoktur. Yalnızca nöbetleri kontrol altına almak için ilaç tedavisi ya da hareket bozuklukları için fiziksel rehabilitasyon yöntemleri uygulanabilir. Ancak hastalığı kontrol altında tutabilmek için erken teşhis önemli rol oynamaktadır.

Kaynaklar