Kallmann sendromu / KS
GENEL BİLGİ :
Kallmann sendromu (KS), gecikmiş veya oluşmamış ergenlik ve bozulmuş bir koku alma hissi ile karakterize bir durumdur. Bu hastalık cinsel gelişmeyi yönlendiren belirli hormonların üretim eksikliğinden
kaynaklanan bir durum olan bir hipogonadotropik hipogonadizm biçimidir. Bu hormonlar normal olarak beynin hipotalamus adı verilen bir kısmında üretilir. Hipogonadotropik hipogonadizm ile doğan erkeklerde genellikle alışılmadık derecede küçük bir penis (micropenis) ve inmemiş testisler (kriptorşidizm) bulunur. Ergenlikte, etkilenen bireylerin çoğu, yüzdeki kılların büyümesi ve erkeklerde sesin derinleşmesi,
kızlarda regl dönemi (adet) ve kadınlarda meme gelişimi ve her iki cinsiyette de büyüme artışı gibi ikincil cinsiyet özellikleri geliştirmez. Tedavi olmadan, etkilenen çoğu erkek ve kadın biyolojik çocuğa sahip olamaz (kısır).
Kallmann sendromunda, koku duyusu ya azalır (hipozmi) ya da tamamen yoktur (anosmi). Bu özellik, Kallmann sendromunu koku duyusunu etkilemeyen diğer birçok hipogonadotropik hipogonadizm türünden ayırır. Kallmann sendromu olan birçok kişi, hastalık test ile keşfedilene kadar kokuları hissedemediklerinin farkında değildir.
Kallmann sendromu çok çeşitli ek belirti ve semptomlara sahip olabilir. Bunlar arasında bir böbreğin gelişmemesi (tek taraflı böbrek agenezisi), parmak veya ayak parmaklarındaki kemik anormallikleri, ağzın çatısında açıklıklı veya açık olmayan bir yarık dudak, anormal göz hareketleri, işitme kaybı sayılabilir. ve diş gelişimi anormallikleri. Etkilenen bazı bireylerin, bir elinin hareketlerinin diğer el tarafından yansıtıldığı “bimanual synkinesis” adı verilen bir özelliği vardır. Bimanual synkinesis, bir müzik aleti çalmak gibi ellerin ayrı hareket
etmesini gerektiren görevlerin yapılmasını zorlaştırabilir.
KS hayatı tehdit edici bir hastalık değildir. Hormonal tedavi ile tüm hastalarda pubertal feminizasyon veya virilizasyon meydana gelir. İstendiğinde, doğurganlık çoğu vakada elde edilir, ancak kriptorşidizm erkeklerde kötü bir prognoza sahiptir.
GENETİK DEĞİŞİKLİKLER / ETKEN FAKTÖRLER :
20’den fazla gende meydana gelen değişiklikler Kallmann sendromu ile
ilişkilendirilmiştir. En sık karşılaşılan nedenler arasında ANOS1, CHD7, FGF8, FGFR1, PROK2 veya PROKR2 genindeki mutasyonlar bulunur. Bazı durumlarda, etkilenen bireylerin bu genlerin birden birinde mutasyonları vardır. Ek olarak, araştırmacılar Kallmann sendromunun gelişimine ve özelliklerine katkıda bulunabilecek diğer genlerdeki mutasyonları belirlediler, ancak hastalığa kendi başlarına neden olma ihtimalleri çok düşüktür.
Kallmann sendromu ile ilişkili genler, doğumdan önce beynin belirli bölgelerinin gelişiminde rol oynar. Her ne kadar spesifik fonksiyonlarının bazıları belirsiz olsa da, bu genlerin koku alma duyusunu (koku alma nöronları) işlemek için uzmanlaşmış bir grup sinir hücresinin oluşumunda ve hareketinde (göç) yer aldığı görülüyor.
Çalışmalar, Kallmann sendromu ile ilişkili genlerin de gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) adı verilen bir hormon üreten nöronların göçünde rol oynadığını göstermektedir. GnRH doğum öncesi ve ergenlik döneminde cinsel gelişmeyi yönlendiren birkaç hormonun üretimini kontrol eder. Bu hormonlar, kadınlarda yumurtalıkların normal çalışması ve erkeklerde testis için önemlidir.
Daha önce belirtildiği gibi, ~% 50 IGD denekleri KS’ye sahiptir ve ya anosmi (tam koku eksikliği) ya da hiposmi (koklama yeteneğinin azalması) gösterir. Birçok IGD dengesi ayrıca diğer üreme dışı özelliklerin bir spektrumunu sergiler ve bu özellikler IGD’nin altında yatan genetik etiyolojisine dair ipuçlarını sunabilir (aşağıya bakınız). IGD konularda mevcut olabilecek yaygın olarak bilinen üreme dışı özellikler şunları içerir:
Yarık dudak ve / veya damak gibi orta hat yüz defektleri
· Böbrek agenezisi (Bir böbrek gelişmez)
· Kısa metacarpals (kısa parmaklar, özellikle dördüncü parmak)
·Sağırlık
· Ayna hareketleri (synkinesia)
· Göz hareketi anormallikleri
· Serebellar ataksi nedeniyle zayıf denge
· Skolyoz (bükülmüş omurga
BELİRTİ VE SEMPTOMLAR :
KS klinik özelliği, ergenliğin başlangıcındaki başarısızlığıdır. Bu pubertal olgunlaşma eksikliği, yani hipogonadizm, her iki cinsiyette de görülür ve seks hormon seviyelerinin (testosteron ve östrojen) kan seviyelerinin azalması, ayrıca gonadotropinler (LH ve FSH) ve kısırlık ile karakterize edilir. Erkek çocuklarda normal pubertal gelişimin başlangıcı, daha sonra penis büyümesi ve kasık kıllarının ortaya çıkması ile testis büyümesiyle haberleşir. Etkilenen erkekler, sekonder cinsel özelliklerin olmamasından (yüz kıllarının uzaması, vücut kıllarının uzaması, kasık kıllarının uzaması ve genital büyümenin azalması) ve akranlarına kıyasla gecikmiş bir büyüme patlamasından şikayet eder. Ek olarak, cinsel ilgi eksikliği (libido) ve zayıf cinsel işlev (ereksiyona erişememe veya devam edememe) de mevcut olabilir. Bu durumun tedavisi sırasında daha tipik olarak ortaya çıkmasına ve genellikle geçici olmasına rağmen, olağandışı meme büyümesi de nadiren görülebilir. KS’de klinik muayeneler, genellikle tamamlanmamış cinsel olgunlaşmayı (örneğin, prepubertal testiküler hacim [<4ml]), eunukoid bir vücut habitusu (boyuna göre orantısız uzun kollar) ve kas kütlesinin azaldığını teyit eder. Ergenlik olgunluğunun
derecesi, bazı ergenlik belirtileri olmayan bazı kişilerde önemli ölçüde değişebilirken, diğerleri normal olarak ilerlemeyen kısmi ergenlik özelliklerine sahip olabilir.
GENETİK GÖRÜLME SIKLIĞI :
Kallmann sendromu erkeklerde kadınlardan daha sık görülür, tahminen prevalansı erkeklerde 30.000’de 1 ve kadınlarda 120.000’de 1’dir.
Prevalans 1 / 8,000 erkek ve 1 / 40,000 kadın olarak tahmin edilmektedir, ancak muhtemelen hafife alınmaktadır. (2013-Orpha.net)
Bilinen genlerdeki mutasyonlar, Kallmann sendromunun tüm vakalarının yaklaşık yüzde 30’unu oluşturur. Tanımlanan genlerden birinde mutasyon olmayan durumlarda, durumun nedeni bilinmemektedir. Araştırmacılar bu hastalığa neden olabilecek ek genetik değişiklikler aramaktadır.
Genetik danışmanlık, potansiyel kalıtım şekli (AD / AR, X’e bağlı veya muhtemelen oligojenik) ve klinik ifadedeki aynı değişkenlik ve hatta şansa rağmen büyük değişkenlik göz önünde bulundurularak her aileye uyarlanmalıdır.
KALITIM PATERNİ / DESENİ :
Kallmann sendromuna ANOS1 gen mutasyonları neden olduğu zaman, durumun X’e bağlı bir kalıtım kalıbı vardır. ANOS1 geni, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunur. Erkeklerde (sadece bir X kromozomu olan), her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyası duruma getirmek için yeterlidir. Kadınlarda (iki X kromozomu olan), bozukluğa neden olmak için genin her iki kopyasında da bir mutasyon bulunması gerekecektir. Tıbbi literatürde iki ANOS1 gen mutasyonu olan hiçbir kadın rapor edilmemiştir. X’e bağlı kalıtımın bir özelliği, babaların X’e bağlı özellikleri oğullarına geçirememeleridir.
Çoğu zaman, bir ANOS1 gen mutasyonundan kaynaklanan Kallmann sendromu olan insanlar, her hücrede genin tek bir değiştirilmiş kopyasını taşıyan annelerinden mutasyon alır (ve genellikle durumun herhangi bir belirtisi veya belirtisi yoktur). Diğer insanlar, ANOS1 genindeki yeni bir mutasyon sonucu Kallmann sendromuna sahiptir.
Kallmann sendromu diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklandığı zaman, genellikle otozomal dominant kalıtım paternine sahiptir, bu da her hücrede değiştirilmiş bir genin bir kopyasının hastalığa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Bazı durumlarda, etkilenen bir kişi etkilenen bir anne veya babanın mutasyonunu devralır.
Diğer vakalar, gendeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde ortaya çıkar.
Bazı ailelerde, Kallmann sendromu otozomal resesif kalıtım paterni göstermiştir.
Otozomal resesif kalıtım, her hücrede genin her iki kopyasında da mutasyon olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.
Kızlarda normal ergenliğin ilk işareti meme tomurcuklanmasının başlangıcıdır (thelarche), ardından bir büyüme hamlesi, kasık kıllarının büyümesinin ortaya çıkması ve daha sonra menstrüel akışın başlangıcı, yani menarş görülür. IGD kadınları tipik olarakmeme gelişimi olmadığını, zayıflatılmış bir büyüme hamlesi, kasık kıllarının azaldığını
ve adetlerin başlamasının gecikmesi (primer amenore) bildirmektedir.
TEŞHİS YÖNTEMLERİ VE TEDAVİLERİ :
Tanı yöntemleri Daha önce belirtildiği gibi, ~% 50 IGD denekleri KS’ye sahiptir ve ya anosmi (tam koku eksikliği) ya da hiposmi (koklama yeteneğinin azalması) gösterir. Birçok IGD dengesi ayrıca diğer üreme dışı özelliklerin bir spektrumunu sergiler ve bu özellikler IGD’nin altında yatan genetik etiyolojisine dair ipuçlarını sunabilir (aşağıya bakınız). IGD
konularda mevcut olabilecek yaygın olarak bilinen üreme dışı özellikler şunları içerir:
Yarık dudak ve / veya damak gibi orta hat yüz defektleri
· Böbrek agenezisi (Bir böbrek gelişmez)
· Kısa metacarpals (kısa parmaklar, özellikle dördüncü parmak)
·Sağırlık
· Ayna hareketleri (synkinesia)
· Göz hareketi anormallikleri
· Serebellar ataksi nedeniyle zayıf denge
· Skolyoz (bükülmüş omurga
Kallmann sendromunun tanısı, geciken cinsel olgunlaşma veya hipogonadizm klinik bulgularına ve Tanner tarafından yapılan fiziksel muayenede eksik olan cinsel olgunlaşmaya dayanmaktadır.
Yönetim : tedavi
Tipik olarak, IGD hastalarında Tanner evrelemesi şunları gösterir:
· Erkeklerde evre I-II genital, kadınlarda evre I-II göğüsler
· Kademe II-III kasık kılları hem erkek hem de kadınlarda, kısmen adrenal
androjenler tarafından kontrol edildiğinden
· Erkeklerde pubertal öncesi testis hacmi (evre I; <4mL.
Koku duyusu tarihçeyle ve Pennsylvania Üniversitesi koku tanıma testi (UPSIT) gibi resmi tanısal koku testleriyle değerlendirilebilir. Bu “çizik ve koklama” testi, bir kişinin 40 tane mikro kapsüllenmiş koku oluşturucu belirleme yeteneğini değerlendirir ve çoğu klinik ortamda kolayca gerçekleştirilebilir. Anosmi, hiposmi veya normosmi tanımlanması, bireyin skoruna, test yaşı ve cinsiyetine dayanır ve UPSIT el kitabında standart bir normogram kullanılarak yorumlanır.
Daha önce de belirtildiği gibi, etkilenen her bir bireyden sorumlu genleri belirlemek için moleküler genetik testler, diğer aile üyelerinin etkilenebileceğini gösterir. Halen KAL1, GNRHR, KISS1R, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7, FGF8, GNRH1 ve TACR3 genlerindeki mutasyonlar için klinik moleküler genetik testler tanıyı doğrulamak için mevcuttur.
Radyografik Testler : Sol El Bileği Radyografisi, Hipofiz Bezi MR, Tüm Abdomen USG (Batın ve Pelvis), Skrotal USG, Kemik Dansitometri
tedavi :
Standart tıbbi tedavi formları, hormon replasman tedavilerini içerir ve bu genellikle hastaların klinik ihtiyacını uyarlar. Tipik olarak, tanı konulduktan sonra, her iki cinsiyette de tedavi, ergenliğin indüklenmesi ve normal hormonal seviyelerin korunmasına yöneliktir. Daha sonra, tedavinin ayrıca hamileliği sağlamak için doğurganlığı teşvik etmesi gerekebilir.
Erkeklerde ergenlik genellikle testosteron tedavisi kullanılarak başlatılır ve bu amaçla çeşitli testosteron formülasyonları mevcuttur. En sık kullanılan tedavi modları arasında, belirli enjeksiyona bağlı olarak her 2 veya 3 haftada bir intramüsküler olarak verilen testosteron enjeksiyonları veya topikal testosteron formülasyonları (yamalar, jeller, sıvılar vb.) bulunur. Ergenlik başladıktan sonra, kandaki biyokimyasal testosteron seviyelerini normalleştirmenin yanı sıra ikincil cinsiyet özelliklerini korumak için testosteron tedavisi devam eder.
Dişilerde östrojen ve progestin tedavisi, sekonder cinsiyet özelliklerini indüklemek için kullanılırken, gonadotropinler veya pulsatil GnRH tedavisi, olgun yumurta hücrelerinin üretimini uyarmak için kullanılabilir (folikülojenez). Eğer normal folikülojenez olmasına rağmen spontan gebelik gerçekleşmezse, yumurtlama döngüsü başına yaklaşık% 30
olduğu bildirilen gebe kalma oranları ile in vitro fertilizasyon düşünülebilir.
Hipogonadizm tedavisine ek olarak, düşük dolaşımdaki seks hormonları
dönemlerinden kaynaklanabilecek kemik sağlığında potansiyel bozulma ele
alınmalıdır. Geçmişe bağlı olarak (ergenliğin zamanlaması, hipogonadizm süresi ve diğer osteoporotik risk faktörleri [örneğin, glukokortikoid fazlalığı, sigara içme] ve kemik mineral yoğunluğu ölçümü, ölçüm, azaltılmış kemik kütlesi için spesifik tedavi düşünülmelidir.
Son olarak, bir tavsiye IGD klinik merkezinde tedavi görmüş erkek hastaların yaklaşık% 10-15’inin hipogonadizminin tersine çevrildiği belirtildiği için, IGD hastalarının bu geri dönüşümün kanıtı için seri olarak değerlendirilmesi gerektiği hatırlatılması gerçekten önemlidir. Tersine dönmenin göstergesi, testosteron tedavisine rağmen testiküler hacim büyümesini ve yeterli hormon replasmanı olmadan testosteron seviyelerinin normalleştirilmesini içerir.
HASTALIĞIN DİĞER İSİMLERİ :
Kallman’s syndrome
anosmik hipogonadizm
anosmik idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm
anosmi ile hipogonadizm
hipogonadotropik hipogonadizm ve anosmi
hipogonadotropik hipogonadizm-anosmi sendromu
Kaynaklar :
- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/kallmann-syndrome
- https://rarediseases.org/rare-diseases/kallmann-syndrome/
- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=478