Joubert Sendromu

Genel Bilgi
Joubert sendromu (JBTS) vücudun birçok kısmını etkileyen klinik ve genetik bir nadir hastalıktır. Aynı ailenin üyeleri olsalar dahi Joubert sendromuna sahip kişilerdeki belirtiler ve semptomlar farklılık gösterebilir. Uygulanan tedaviler ise bireylerdeki belirtilere bağlı olarak değişir.

Belirti ve Semptomlar
Joubert sendromu, beynin arka kısmına yakın olan yapılardaki, “cerebellar vermis” teki ve beyin sapındaki anormal gelişmelerden kaynaklanan ve molar diş belirtisi olarak adlandırılan beyin anomalilerinin bir kombinasyonu ile tanımlanır. Molar diş belirtisi (figür 1) MRI gibi beyin görüntüleme sistemleri ile görüntülenebilir. Bu belirti MRI görüntülerinde azı dişine benzediğinden dolayı “molar tooth” olarak adlandırılmıştır.

Figür 1
Görüntü kaynağı:http://depts.washington.edu/joubert/joubertsyndrome.php

Kas tonusunun zayıflığı (hipotoni) Joubert sendromuna sahip bebeklerde yaygın olarak görülmektedir. Bu durum erken yaşlarda hareket koordinasyonunun zorlaşmasına (ataksi) sebep olmaktadır. Doğumdan kısa bir süre sonra görülmesi olası, normal olmayan bir şekilde hızlı veya yavaş nefes alma (hiperpne/apne), anormal göz hareketleri (teknik isim: ocular motor apraxia) ve anormal dil hareketleri bu hastalığın diğer özelliklerindendir.

Hastalığa sahip bireylerin birçoğunda genel öğrenme güçlüğü, zeka geriliği ve gelişim geriliği gözlenmektedir.

Joubert sendromuna sahip bireyler geniş alın(figür 2), kavisli/kemerli kaş(figür 3),  düşük göz kapağı (göz kapağı sarkması [teknik isim: ptozis]) (figür 4), geniş aralıklı gözler (hipertelorizm) (figür 5), olması gerekenden daha düşük kulaklar (İng.: low-set ears) ve üçgen şekilli ağız yapısı gibi ayırt edici bazı yüz şekillerine sahiptirler.

Figür 2

Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/broad-forehead.jpeg

Figür 3

Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/highly-arched-eyebrows.jpeg

Figür 4

Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/ptosis.jpeg

Figür 5

Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/hypertelorism.jpeg

Joubert sendromunda gözlemlenen çok sayıda belirti ve semptom vardır.

Diğer göz rahatsızlıkları (görme kaybına yol açabilen retinal distrofi ve gözdeki yapısal bozukluk olarak ortaya çıkan kolobom gibi), böbrek rahatsızlıkları (polikistik böbrek rahatsızlığı ve nefronofitizi gibi), karaciğer rahatsızlıkları, iskelet anomalileri (çok parmaklılık gibi) ve hormonal (endokrin) sorunlar Joubert sendromu ile ilişkili olabilir. Bununla beraber, bu belirtiler birçok farklı hastalıklara ait olabilmektedir. Ancak tümünün beraber bulunduğu durumlar Joubert sendromu (ve buna bağlı hastalıklar) olarak tanımlanır (JSRD).

Figür 6

Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/polydactyly.jpeg

Aşağıda bu hastalıkla ilişkili semptomları listeleyen bir tablo bulunmaktadır ve bu tablo düzenli olarak İnsan Fenotip Ontoloji (Human Phenotype Ontology [HPO])isimli veritabanı tarafından güncellenmektedir. [https://hpo.jax.org/]

Semptomlar HPO Numarası
İnsanların 80%-99% ‘ı bu semptomlara sahip
Apne(Apnea) 0002104
Ataksi(Ataxia) 0001251
Cerebellar vermis hypoplasia 0001320
Episodic tachypnea 0002876
Global gelişimsel gecikme 0001263


Genetik Görülme Sıklığı

Joubert sendromu her 80 bin doğumda bir ile her 100 bin doğumda bir oranları arasında görülebilmektedir. Joubert sendromunun çok sayıda belirtiye sahip olması nedeniyle bu sıklık oranları gerçekte daha düşük olabilir. Buna ek olarak, JBTS’a sebep olabilecek genetik mutasyonlara sahip olduklarından dolayı Aşkenazi Yahudileri ile Fransız-Kanada ve Hutterite toplulukları bu hastalığa karşı genetik bir yatkınlık göstermektedir.

Genetik Değişiklikler
Silya adı verilen özel mikroskobik hücresel yapılarda rol oynayan otuzdan fazla gende meydana gelebilecek mutasyonlar Joubert sendromuna neden olabilir. Silyalar hücrelerin yüzeylerinde yer alan, fiziksel ve kimyasal ortamı algılayabilen yapılardır. Bir silya türü olan “primary silya” karaciğer ve böbreklerdeki belirli hücre çeşitleri ve nöronlar gibi birçok hücre çeşidi için elzem yapılardır. Primary silya beyin tarafından yorumlanan koklama, görme ve işitme gibi duyuların algılanmasında rol oynar.

Joubert sendromuyla ilişkili genler primary silyayı etkiler. Primary silyadaki deformasyon ise hücreler arası önemli göreve sahip kimyasal iletişimin çökmesine yol açar.

Bu özel hastalıkların altında yatan gerçekler tam anlamıyla bilinmese de araştırmacılar primary silya anomalisinin bu rahatsızlıklara yol açtığını iddia etmektedir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Joubert sendromunun tüm vakalarının %60’ı ila %90’ı bu hastalıkla ilişkili genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Buna karşın, hastalığa neden olabilecek diğer genetik faktörler hala bilinmemektedir.

Joubert sendromu otozomal çekinik bir hastalıktır. Hasta bireylerde, hastalıktan sorumlu genlerin her iki kopyasındaki mutasyonlar her bir hücredeki genlerde bulunmaktadır. Figür 7’de gösterildiği üzere, ebeveynler herhangi bir JBTS belirtisi taşımadıkları halde Joubert sendromlu bir çocuğa sahip olabilmektedirler.

Figür 7
Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/autorecessive.jpeg   

Ek olarak, hastalığa neden olan genin X kromozomunda (iki cinsiyet kromozomundan biri) bulunduğu nadir vakalarda, Joubert sendromu X’e bağlı çekinik bir genetik kalıtım deseni de gösterebilir.

Bu durum, her bir hücredeki  bu genin sadece bir değiştirilmiş kopyasının bu hastalığın erkek bireylerde görülmesi için yeterli olabileceği anlamına gelmektedir.

Bu hastalığın kadınlarda görülebilmesi için ise bu genin her iki kopyasında da bir mutasyon meydana gelmek zorundayken, erkek bireyler sadece bir X kromozomuna sahip olduklarından dolayı bu hastalıktan daha çok etkilenirler. Buna ek olarak, X’e bağlı karakterler babadan erkek çocuğa aktarılamaz.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Joubert sendromunun tanısı için 3 önemli belirti şu şekildedir:
1) MRI ile görüntülenebilen molar diş
2) bebeklerde zayıf (düşük) kas tonusu (hipotoni) , ilerleyen aşamalardaki ataksi(İng.: ataxia)
3) anormal gelişim / öğrenme güçlüğü

Ek olarak anormal nefes alış verişleri (takipne/apne) ve normal olmayan göz hareketleri gibi özellikler de Joubert sendromuna sahip kişilerin belirlenmesine yardımcı olmaktadır.

Ayrıca çoğu gende meydana gelen mutasyonların bilinmesine rağmen hastalıktan etkilenen insanların yaklaşık olarak %50’si genetik testlerle belirlenebilmektedir.

MRI(manyetik rezonans görüntüleme) ve cenin ultrason görüntüleme gibi çeşitli görüntüleme sistemleri ile prenatal tanı konulması mümkündür ve doğum öncesi tarama aynı durumdan muzdarip olan üyelere sahip aileler için teklif edilmektedir.

Hastalıkla İlişkili Genler:

AHI1 ARL13B B9D1 B9D2 C2CD3 CC2D2A CEP41 CEP104 CEP120 CEP290 CPLANE1 CSPP1 IFT172 INPP5E KIAA0556 KIAA0586 KIF7 MKS1 NPHP1 OFD1 PDE6D POC1B RPGRIP1L TCTN1 TCTN2 TCTN3 TMEM67 TMEM107 TMEM138 TMEM216 TMEM231 TMEM237 TTC21B ZNF423

Hastalığın Diğer İsimleri
agenesis of cerebellar vermis

cerebello-oculo-renal syndrome

cerebellooculorenal syndrome 1

CORS

familial aplasia of the vermis

Joubert-Bolthauser syndrome

Cerebelloparenchymal disorder 4 (CPD4)

JBTS için Yurt dışındaki Kuruluşlar

İlgili makaleler (İng)

İleri Okuma için Kaynaklar (İng)

Yararlanılan Kaynaklar