GREİG SEFALOSİNDAKTİLİ SENDROMU

Genel Bakış

Greig sefalopolisindaktili sendromu (GCPS), el ve ayak parmaklarında, baş ve yüz (kraniofasiyal) bölgesinde fiziksel anomalilerle karakterize nadir bir genetik hastalıktır. Karakteristik parmak özelliği aynı anda veya ayrı ayrı olarak el veya ayak parmakları arasında kutanöz veya osseöz perde (webbing) veya bitişik parmaklar yada ek parmak anomalileri bulunmasıdır. Bu bozuklukla ilişkili kraniyofasiyal malformasyonların bulguları ise büyük veya alışılmadık şekilli kafatası; metopik sinostoz; yüksek, belirgin bir alın (frontal bossing**) ; anormal derecede geniş bir burun köprüsü(nasal bridge***); geniş aralıklı gözler (oküler hipertelorizm); veya başka fiziksel anormallikler olarak sayılabilir. Semptomların aralığı ve şiddeti etkilenen bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebilir. Çoğu vakada GCPS, otozomal dominant bir modelde kalıtılır.

Bulgu ve Belirtiler(Semptomlar)

Doğuştan gelen (konjenital) nadir bir genetik bozukluk olan GCPS, parmak ve ayak parmağının (parmaklarının) , baş ve yüz (kraniyofasiyal) alanın anormallikleri ile karakterizedir. Semptomların aralığı ve şiddeti, bireyden bireye farklı olmak üzere özellikle görünüm karakteristiği bazı bireylerde çok ince(az) değişir.

Bu bozukluğu olan bebekler, ekstra parmaklar(süpernümer) veya ayak parmakları (polidaktili) dahil olmak üzere çeşitli dijital malformasyonlar sergiler; el parmaklarının veya ayak parmaklarının (kutanöz veya osseöz sindaktili) webbing veya füzyonu; anormal genişlikte başparmak veya büyük ayak parmakları (halüsler); ayak ve el başparmaklarında (yada terminal falankslarda) ikiye ayrılan yapılar(bifid) yapılarıda görülebilir. Defektli infantlarda(bebeklerde) fazla parmaklı olanlarda genellikle elin “serçe parmak” tarafına (postaksial polidaktili) ve ayağın baş parmağı tarafına (preaksiyal polidaktili) doğru ek paramak bulunur. Ek parmak, tam bir parmak veya fonksiyonel olmayan tamamlanmamış bir parmak olabilir. Dijital füzyonun derecesi parmak ucuna kadar olan kısımda derinin(skin)
katılmasıyla değişebilir. Bazı vakalarda sadece yumuşak doku kaynaşırken diğer vakalarda kemik veya eklem birleşir.
Etkilenen infantlarda anormal derecede büyük bir kafa (makrosefali) dahil olmak üzere kraniyofasiyal malformasyonlar da olabilir; yüksek, belirgin veya çıkıntılı bir alın (frontal bossing); yüksek ön saç çizgisi; geniş bir burun köprüsü; geniş aralıklı gözler (oküler hipertelorizm). Bazı durumlarda, kafatasındaki belirli kemikler arasındaki fibröz eklemler (suturlar) anormal derecede geniş olabilir ve gelişimde olağandışı geç kapanabilir; diğer yandan, nadir kişilerde, bazı kranial sütürler erken kapanabilir (kraniosinositoz). Sütürlerin bu şekilde düzensiz kapatılması, başın alışılmadık şekilde (skafosefali, trigonensefali veya plagiosefali) görünmesine neden olabilir.
GCPS’li birçok bireyde ek anormallikler mevcut olabilir. Bunlar arasında, kalıcı bükük eğik parmaklar (kamptodaktili), kalça çıkığı, kalın bağırsağın bir kısmının alt karın boşluğunu hizasında kas duvarındaki anormal bir açıklıktan çıkması (kasık fıtığı) veya başka fiziksel anormallikler olabilir. Nadiren (etkilenen bireylerin% 10’undan az ), gelişimsel gerilik,
entelektüel yetersizlik, nöbet, kafatası içindeki sıvının birikmesini (hidrosefali) ve beynin iki beyin yarıküresini birbirine bağlayan sinir liflerini (corpus callosum) etkileyen anormallikler mevcut olabilir. Şiddetli form bozukluğu olan çoğu kişide, GLI3 geninin tümüyle silinmesi neden olur. GLI3 genini kapsayan silme ne kadar büyük olursa (300 kb’den büyük), birey bu nadir belirtileri o kadar çok gösterecektir. (2)

(* webbing: Bitişik yapılar normalde böyle bir dereceye kadar mevcut olmayan geniş bir doku bandı ile
birleştirildiğinde ortaya çıkan konjenital durum.
** frontal bossing: çeşitli nedenlerle bebeğin frontal ve parietal kemiklerinin dışa doğru kabarık olması.
*** nasal bridge: burun kemikleri üzerinde bulunan insan burnunun üst, kemikli kısmıdır.)

A: Postaksiyel polidaktili sağ el tip a

B: Postaksiyel polidaktili sağ el
Not: A ve B resimlerinde aynı parmaksı çıkıntı vardır, hastaya özgü değildir.

A: Preaksiyel polidaktili sağ ayak;bu çıkıntı nerdeyse parmak olmuş
B: Preaksiyel polidaktili sağ ayak; bu hastada aynı bulguya sahip ancak ekparmağı daha ayrık.

Çoğu hastalık için, semptomlar kişiden kişiye değişir. Aynı hastalığa sahip kişiler listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir. Bu bilgi, İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) adı verilen bir veritabanından
gelmektedir. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan belirtiler hakkında bilgi toplar. HPO düzenli olarak güncellenmektedir. Bir semptomla ilgili daha ayrıntılı bilgilere erişmek için HPO ID’yi kullanabilirsiniz. (3)

Genetik Değişiklikler

GLI3 genindeki mutasyonlar Greig sefalopolisindaktili sendroma neden olur. Bu gen, gen ekspresyonunu kontrol eden bir proteinin yapılmasına yönelik uyarımı sağlar; bu, genlerin belirli hücrelerde açılıp kapanmasını düzenleyen bir işlemdir. Gelişim sırasında belirli zamanlarda belirli genler ile etkileşime girerek, GLI3 proteini, doğumdan önce birçok organ ve dokunun normal şekillendirilmesinde (örüntüsünde*) bir rol oynar. GLI3 genini içeren farklı genetik değişiklikler Greig sefalopolisindaktili sendroma neden olabilir. Bazı vakalarda durum kromozomal anomalilerden – genetik materyalin büyük bir kısmının silinmesi veya yeniden düzenlenmesi gibi- GLI3 genini içeren kromozom 7 bölgesinden kaynaklanır. Diğer vakalarda, GLI3 genindeki bir mutasyon, bozukluğun kendisinden sorumludur. Bu genetik değişiklikler her biri, etkilediği hücredeki genin fonksiyonel protein üretmesini önler. Bu proteinin azalması erken gelişim dönemini nasıl bozduğu ve greig sefalopolisindaktilisindeki karakteristik özelliklere sebep olduğu açık
değildir.(2)

Kalıtım Modeli

Bu hastalık(condition) otozomal dominant olarak kalıtılır, yani GLI3 genin kopyalanmasında bir değişim veya kayıp yeterlidir. Bazı vakalarda etkilenen kişi, etkilenen bir ebeveynden gen mutasyonu veya kromozomal anormalliği kalıtımla alır. Diğer vakalarda, ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde görülür. (4)

GLI3 geni (GLI çinko parmak ailesi 3)
Normal fonksiyon:

GLI3 geni, doğumdan önceki gelişimin erken aşamalarında birçok doku ve organın normal şekillendirilmesinde (örüntüsünde*) yer alan bir gen ailesine aittir. Bu rolü yerine getirmek için, GLI ailesindeki genlerden üretilen proteinler, DNA’nın belirli bölgelerine bağlanır ve belirli genlerin açık ya da kapalı (gen ifadesi) olup olmadığını kontrol etmeye yardımcı olur. GLI proteinlerinin bu etkisi transkripsiyon faktörleri temel etkisi olarak adlandırılır. GLI familyasındaki proteinler, Sonic Hedgehog* adındaki bir protein ile aynı moleküler yolakda çalışır. Bu yol erken gelişim için gereklidir. Hücre büyümesinde, hücre özelleşmesinde; beyin ve uzuvlar gibi yapıların paterninde rol oynar. Sonic Hedgehog’dan gelen sinyallere bağlı olarak, GLI3 proteini diğer genleri açabilir (aktive edebilir) veya kapatır (bastırır). Araştırmacılar, gelişme sırasında GLI3 proteini tarafından hedeflenen genleri tanımlamak için çalışıyorlar.
Sitogenetik Yer: 7p14.1, 14.1 pozisyonunda, kromozom 7’nin kısa (p) koludur. Moleküler Lokasyon: baz çiftleri 41,960,949 ila 42,237,019 ila kromozom 7 (Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12) (NCBI) (5)

(*Patterning: Bir formun, stilin veya yöntemin tasarım, yapı veya yapılandırması.)


Epidemioloji:

Nadirdir, ancak ortaya çıkma belirsiz olduğundan (tahmini aralık 1-9 / 1,000,000), insidansın kesin tahminlerini belirlemek zordur.(7)

Tanı kriterleri:

Klinik belirtilerle GCPS’yi kesin olarak tanımlamak zordur çünkü majör belirtiler diğer bozukluklarla büyük ölçüde örtüşür. Bu nedenle, kombine klinik-moleküler bir tanımlama önerilir. Hastanın, en az bir ekstremite, hipertelorizm ve makrosefali ile kutanöz sindaktili klasik preaksiyal polidaktili triad’ı varsa, GCPS’nin öntanısı alabilir. Öngörülen kriterler, GLI3’ün moleküler analiziyle tespit edilecek hastalar için kullanışlı olur. GCPS ve GLI3 mutasyonu ile tutarlı bir fenotipe sahip hastalar GCPS ile kesin olarak teşhis edilebilir. Ek olarak, kesin tanı konmuş bir aile üyesi ile ilişkili bir GCPS-tutarlı fenotipi olan kişiler, otozomal dominant kalıtım ile uyumlu bir paternde de kesin olarak teşhis edilebilir.(8)

(*SHH: vertebraların organizasyonu gibi işlerden mesul.)

Tanı yöntemleri

GLI3 kodlama eksonlarının dizilimi veya denatüre edilen yüksek performanslı sıvı kromatografisi (DHPLC), tek iplikli konformasyon polimorfizmi (SSCP) veya diğer konformasyon tespit yöntemleri ile tarama, tipik GCPS’li hastalar için uygun bir ilk taramadır. Bozukluğun subklinik formları olan hastalar için, bu aynı yaklaşımı kullanmak makul olabilir, ancak verim daha düşüktür (Biesecker ve arkadaşları, yayınlanmamış veriler).
Sitogenetik analiz ilk test olarak ya da GCPS’si olan ancak sekanslama ile mutasyon saptanmayan tüm hastalarda yapılmalıdır. Bunun nedeni, 7p’yi içeren translokasyonların, GCPS’li hastaların küçük bir kısmında mutasyon neden olduğu gösterilmiştir. Bu mutasyonların saptanması önemlidir çünkü dengeli translokasyonları olan bireyler, GCPS’li bir çocuğa sahip olma riskine ek olarak dengesiz translokasyonlara sahip çocuk doğurma riski taşırlar. GCPS’nin neden olabileceği geniş yelpazedeki insersiyonlar ve delesyonlar, teknik olarak tespit edilmesi zordur. Bu bozukluğa neden olduğu gösterilen tüm delesyon ve insersiyonlar (duplikasyon) sonuçlarını değerlendirmek için herhangi bir güncel teknoloji bulunmamaktadır. Sıralama ve konformasyon analizi, bu tekniklerde kullanılan polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) amplikonlarından önemli ölçüde daha küçük olan sapmaların saptanması için yararlıdır. Floresan in situ hibridizasyon (FISH), Southern lekeleme, polimorfik belirteçlerin heterozigotluk (LOH) analizi, kantitatif PCR ve dizi karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (CGH), çeşitli başarılarla (ve değişken pratiklikleriyle) duplikasyonları ve delesyonları tespit etmek için kullanılmıştır. FISH, testte kullanılan probların yaklaşık % 50’si veya daha fazlasında olan delesyonlar ve duplikasyonları iyi belirler. Bununla birlikte, delesyonların boyutlandırılması prognoz için önemli olduğundan, bunun FISH ile (tedious: Uzunluk, yavaşlık veya donukluk nedeniyle yorucu; sıkıcı)uzunlukların belirlenmesinde can sıkıcı olabilir. GLI3 bölgesindeki delesyonları ve insersiyonları tespit etmek için özel olarak tasarlanmış bir dizi CGH yazılımı geliştirildi ve bu platform 10 kb ve daha büyük olan hataları kolayca değerlendirebiliyor. Bu teknolojileri bağlayan bir mutasyon tespit yazılımına hala ihtiyaç duyulmaktadır ve tabii ki, yakın gelecekte hiç olmamasına rağmen, her türlü sapmayı algılayabilen tek bir yazılıma sahip olmak istenmektedir. (8)

Ayırıcı tanı

Polidaktili ayırıcı tanı çok geniştir ve 100’den fazla bozukluğu içerir. Bu nedenle, polidaktili bir hastanın çoğu zaman ince dismorfik özelliklerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, doğru bir tanı koymanın anahtarıdır. GCPS’nin spektrumu, preaksiyal polidaktili tip 4 gibi non- sendromik preaksiyal polidaktililer ile örtüşür. Birkaç bozukluğun GCPS ile büyük ölçüde örtüşmesi vardır. Acrocallosal sendromu, preaksiyal polisindaktili, makrosefali, korpus kallozum agenezi, mental retardasyon, nöbetler ve fıtıklardan oluşur. Otozomal resesif bir kalıba alınır; bununla birlikte, bu gerçek simpleks bir olgunun ayırıcı tanısında çok az kullanılmaktadır. Acrocallosal sendromu olan iki komplike durum daha vardır. İlk olarak, bir p.A934P GLI3 mutasyonuna sahip olan acrocallosal sendromdan ayırt edilemeyen fenotipi olan bir hastanın bir olgusu vardır. İkincisi, GCPS-CGS’li hastalarda, acrocallosal sendromu ile belirgin fenotipik örtüşme var. Bu durumlarda, doğru tanıya ulaşmak için moleküler teşhis gereklidir. Teebi hipertelorizm sendromu, GCPS ile kraniyofasiyal manifestasyonları paylaşmaktadır, ancak polidaktili tipik olarak preaksiyal değildir. Marangoz sendromu, mental retardasyonu olan polisindaktili ve kraniosinositozu gösterir ve yakın zamanda RAB23 genindeki mutasyonların neden olduğu gösterilmiştir. Gorlin sendromu (nevoid bazal hücreli karsinom sendromu) ayrıca makrosefali gösterir ve bazen hipertelorizm ve polidaktili olarak kendini gösterir. Gorlin sendromu, GLI-SHH yolundaki bir başka gen olan PTCH1’deki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır.(8)

Tedavi

GCPS tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, etkilenen çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gereken uzmanlardan oluşan bir ekibin çalışmasını gerektirebilir. Bu uzmanlar arasında pediyatri uzmanları, iskelet bozuklukları için cerrahlar (ortopedist), ortopedi ve plastik cerrahları, fiziksel ve mesleki terapistleri veya diğer sağlık profesyonelleri* bulunabilir. GCPS için kranyofasiyal rekonstrüktif cerrahi yeterli seviyede göz aralığı veya çok şiddetli makrosefali olmadığı sürece uygun değildir. Başparmak / ayak başparmağındaki ekstra basamaklar için ameliyat normal olarak serçe parmağa yakın ekstra parmak üzerinde, kavramanın ve dengelemenin önemi nedeniyle önceliklendirilir. Bu bozukluğun tedavisi için spesifik terapiler semptomatik ve destekleyicidir. Bazı hastalarda, dijital ve / veya kraniofasiyal anormallikleri düzeltmek için cerrahi yapılabilir. Etkilenen
bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. (9)

Araştırma Terapileri

Güncel klinik çalışmalarla ilgili bilgiler internette http://www.clinicaltrials.gov adresinde
yayınlanmaktadır. ABD hükümeti tarafından finanse edilen ve bazıları özel sektör tarafından desteklenen bazı çalışmalar, bu hükümet web sitesinde yayınlanmaktadır.
Bethesda, MD’deki NIH Klinik Merkezinde yürütülen klinik deneyler hakkında bilgi için, NIH Hasta İstihdam Bürosuyla temasa geçin:
Tollfree: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Email: prpl@cc.nih.gov

Bazı güncel klinik deneyler de NORD web sitesinde aşağıdaki sayfada yer almaktadır:
https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/info-clinical-trials- and-research-studies/

Özel kaynakların sponsor olduğu klinik deneyler hakkında bilgi için: www.centerwatch.com
Avrupa’da yürütülen klinik deneyler hakkında bilgi için: https://www.clinicaltrialsregister.eu/(9)

(*Sağlık çalışanı ya da sağlık hizmeti sağlayıcısı (health care professionals : bazen sadece “sağlayıcı”), insanlara, ailelere ya da topluluklara sistematik bir şekilde koruyucu, iyileştirici, tanıtım ya da rehabilite edici sağlık
hizmetleri sunan bir kişidir.)

Greig Cephalopolysyndactyly Syndrome Eş Anlamlı İsimleri
• frontodigital sendromu (eskiden kullanılan)
• GCPS
• Hootnick-Holmes sendromu (eskiden kullanılan)
• polisindaktili dismorfik kraniofasiler, Greig tipi
• Sefalopolisindaktili sendromu
• Greig sendromu(1)

Kaynakça
1)https://rarediseases.org/rare-diseases/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome/
2)https://rarediseases.org/rare-diseases/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome/
3)https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6550/index
4)https://ghr.nlm.nih.gov/condition/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome#genes
5)https://ghr.nlm.nih.gov/condition/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome#resources
6)https://www.orpha.net
7)https://www.orpha.net
8)https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-3-10
9)https://rarediseases.org/rare-diseases/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome/