FMF (AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ HASTALIĞI)

Genel Bilgi
Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA-FMF) hastalığı, karın ve/veya göğüs ağrısı ve/veya eklem ağrısı ve şişliğinin eşlik ettiği tekrarlayan ateş nöbetleri ile bacak derisi üzerinde kızarıklıklar ve testis iltihapları şeklinde de bulgular verebilen, karakterize bir genetik hastalıktır. Hastalık genellikle Akdeniz ve Ortadoğu kökenlileri, yani Yahudiler (özellikle Sefarad Yahudileri), Türkler, Araplar ve Ermenileri etkiler. Hastalık bulaşıcı değildir.

FMF, ömür boyu süren genetik bir hastalıktır. Ömür boyu düzenli kolşisin tedavisi gerektirir. Ne var ki, tanıda bir gecikme olmuşsa ya da tedaviye uyum yoksa, amiloidoz riski de artar. Amiloidoz gelişen çocuklarda böbrek nakli gerekebilir. FMF’de büyüme geriliği büyük bir problem değildir. Ancak, bazı çocuklarda ergenlik dönemindeki büyüme artışı yalnız kolşisin tedavisinden sonra gözlenebilir. Çocuk ve aile henüz hastalığın tanısı konmadan önce büyük problemler yaşarlar. Şiddetli karın, göğüs ve eklem ağrılarından dolayı, sık sık çocuğu hastaneye götürmek zorunda kalabilir. Bazı çocuklar, yanlış tanılardan dolayı gereksiz yere ameliyat olurlar. Tanı konduktan sonra, hem çocuk hem de ebeveynleri hemen hemen normal bir yaşam sürebilirler. Bazıları çocuğun FMF hastası olduğunu bile unutabilir. AAA’de Bu durum tehlikeli olabilir çünkü, tedavide düzenli takibe uyumu bozabilir.

Tek problem, ömür boyu tedavinin yaratabileceği psikolojik zararlardır. Bu sorun, hasta-ebeveyn eğitim programlarıyla aşılabilir. Ömür boyu kolşisin tedavisi gören FMF’li hastalar diledikleri her sporu yapabilir. Dikkat edilmesi gereken durum, etkilenmiş eklemlerde hareket kısıtlılığına yol açan uzamış eklem iltihabıdır.

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler
Yüksek risk popülasyonlarında hastalık sıklığı yaklaşık 200’de 1dir. Dünyanın diğer kısımlarında ise çok seyrektir. Ancak, genin bulunmasından sonra, İtalyan, Yunan ve Amerikalı gibi çok nadir olduğu düşünülen popülasyonlarda bile daha sık tanı konmaya başlanmıştır. FMF atakları hastaların yaklaşık %90’ında 20 yasından önce başlar. Yarıdan fazlasında hayatın ilk 10 yılında ortaya çıkar. Erkeklerde kızlardan biraz daha fazla görüldüğü iddiası da günümüzde neredeyse eşit düzeydedir.

Tıp literatürüne göre, FMF’li bazı kişilerde ek enflamatuar bozukluklar, özellikle de Behçet hastalığı, poliarteritis nodosa (PAN) ve Henoch-Schonlein purpura (HSP) dahil olmak üzere kan damarlarının (vaskülititler) iltihaplanması ile karakterize olanlarda artış riski vardır. Etkilenen bireylerde ayrıca ülseratif kolit, Crohn hastalığı ve romatoid artrit gelişme riski daha yüksektir.

Bazı kalıtsal hastalık belirtileri FMF’ninkilere benzer olabilir. Karşılaştırmalar ayırıcı tanı için yararlı olabilir. Örneğin; Periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve adenitis (PFAPA) tekrarlayan ateş atakları ile karakterize nadir bir hastalıktır. Ateş genellikle ağız ağzı yaraları (aftöz stomatit), ağrılı, kızarık boğaz (farenjit) ve boyundaki bezlerin iltihaplanması (servikal adenit) ile birlikte görülür. Ataklar aniden başlar ve genellikle yaklaşık 3-7 gün sürer. Ataklar arasındaki süre değişebilir, ancak genellikle yaklaşık 3-8 haftadır. Ataklar arasında, etkilenen çocuklar normal olarak büyür. PFAPA genellikle çocukluk döneminde ortaya çıkar, sonunda ergenlik veya yetişkinlik döneminde gider. PFAPA’nın kesin nedeni bilinmemektedir.

Belirti ve Semptomlar
AAA’de, Hastalığın başlıca belirtileri, karın, göğüs ve eklem ağrılarıyla birlikte giden tekrarlayan yüksek ateştir. Karın ağrıları en sık olandır; hastaların yaklaşık %90’ında görülür. Göğüs ağrısı atakları %20-40, eklem ağrısı %50-60 hastada görülür.
Genelde, çocuklar tekrarlayan karın ağrısı ve ateş gibi belirli bir atak tipinden yakınır. Fakat bazı hastalar değişik atak tipleri geçirebilir. Bazen karın ve göğüs ağrısı, göğüs ve eklem ağrısı gibi kombine ataklar görülebilir.

Bu ataklar 1-4 gün sürer ve kendi kendine geçer. Hasta atağın sonunda tamamen düzelir ve bu periyotlar arasında tamamen normaldir. Bazı ataklar o kadar ağrılı olur ki, hasta ya da ailesi tıbbi yardım isteğinde bulunur.

Özellikle ağır abdominal ataklar akut apandisiti taklit edebilir ve bu nedenle bazı hastalar gereksiz karın ameliyatı geçirebilirler. Ancak, bazen aynı hastada bile ataklar o kadar hafiftir ki, hazımsızlıkla karıştırılır. Bu durum, hastalığın tanısının güçlüğünün nedenlerinden biridir. Karın ağrısı boyunca, çocuk genellikle kabızdır fakat ağrı düzelir düzelmez kısa süre içinde yumuşak dışkı çıkar. Çocuğun bir atakta ateşi çok yükselirken, bir başka atakta hafif bir ateş görülebilir.

FMF’de Göğüs ağrısı genellikle tek taraflıdır. Yan ağrısı, sırt ya da göğüs ağrısı şeklinde ortaya çıkar. Ağrının şiddetinden hasta yeterince derin nefes alamayabilir. Bir kaç gün içinde araz bırakmadan iyileşir. Eklem ataklarında genelde bir eklem (monoartrit) etkilenir. Yaygın olarak ayak bileği ya da diz tutulur. O kadar şiş ve ağrılı olabilir ki, çocuk yürüyemez. Bu hastaların yaklaşık üçte birinde etkilenen eklemin üzerinde kırmızı bir döküntü görülür. Eklem atakları, diğer atak tiplerinden daha uzun sürebilir. Tamamen iyileşmesi dört günden bir haftaya kadar uzayabilir. Bazı çocuklarda hastalığın tek bulgusu tekrarlayan eklem ataklarıdır. Bu nedenle, yanlışlıkla akut romatizmal ateş ya da juvenil romatoid artrit tanıları konur.

AAA’de Olguların yaklaşık %5-10’unda eklem tutulumu kronikleşebilir ve geri dönüşümsüz değişikliklere neden olabilir. FMF’in erizipel benzeri eritem denilen ve genellikle alt ekstremitelerde ve eklemlerde gözlenen karakteristik bir döküntüsü vardır. Bazı çocuklar rahatsız edici olabilen bacak ağrılarından yakınırlar. Atakların en nadir tipleri arasında tekrarlayan perikardit (kalbin dış katmanın iltihabı), miyozit(kaş iltihabı ), menenjit ve orşit (testis iltihabı) vardır.

AAA’de az bir oranda testisleri saran zarda ataklar halinde iltihaplanmalar görülebilir. Genellikle ağrı tek taraflıdır. Ağrı 12 saatte giderek artar, şişlik ve kızarıklık gelişebilir. Ergenlik öncesinde bazen AAA’nin ilk belirtisi olarak da ortaya çıkabilir. Damar iltihabı ile giden Henoch-Schönlein Purpura ve poliarteritis nodoza gibi bazı hastalıklar FMF’li çocuklar arasında daha sıktır.

Tedavi edilmemiş olgularda FMF’in en önemli komplikasyonu “amiloidoz” gelişimidir. Amiloid, böbrek, bağırsaklar, deri, kalp gibi bazı organlarda depolanan ve özellikle böbreklerde ilerleyici fonksiyon kaybına neden olan özel bir proteindir. FMF’e özgü değildir; romatoid artrit, juvenil kronik artrit ve tüberküloz gibi bazı kronik iltihabı hastalıklar iyi tedavi edilmediğinde de görülebilir. Bağırsaklarda ya da böbrekte amiloid maddesi saptanarak tanı konur.

Ömür boyu düzenli ve yeterli doz kolşisin (tedavi’ye bkz) alan çocuklarda hem ataklar kaybolur ya da seyrekleşir hem de amiloidoz gelişme riski ortadan kalkar.

Genetik Görülme Sıklığı
FMF genetik bir hastalıktır. Akdeniz ateşinden sorumlu gen MEFV genidir ve iltihabın sınırlandırılmasında rol oynayan bir proteini kodlar. FMF’te olduğu gibi, bu gen mutasyon taşırsa, bu sınırlandırma düzgün yapılamaz, ve hasta ateşli ataklar geçirir. Hastalıkta ve tedavi de rol oynayabilecek diğer genler üzerine araştırmalar devam etmektedir. MEFV geninin 300’den fazla farklı mutasyonu tanımlanmıştır, ancak sadece dört tanesi açıkça patojendir.

2018 Kasım ayında çıkarılan bir yasa ile, Türkiye’de de, kalıtsal bir hastalığı olan veya bu hastalık için taşıyıcı oldukları bilinen evli çiftlerin, belirli şartlara uygunluğu ile beraber, sağlam çocuk sahibi olmasına ya da hasta çocuğu (talasemi, hemofili v.s. gibi kalıtsal genetik hastalıklar) olup ikinci çocuğun sağlam doğmasına yönelik yapılacak preimplantasyon genetik tarama (PGT; hastalığa sebep olan genin ya da kromozomal bozukluğun gebelik oluşmadan önce test edilerek sağlıklı embriyoların transfer işlemi) yapılarak uygulanacak yardımcı üreme tedavilerinin finansmanı sosyal güvenlik kurumu tarafından karşılanmaya başlanmıştır.

Kalıtım paterni / deseni
Otozomal resesif (cinsiyete bağlı olmayan) bir hastalık olarak geçer. Bu tip geçişte çocukta FMF olabilmesi için, biri anneden diğeri babadan gelen iki mutasyonlu kopya gereklidir. Dolayısıyla iki ebeveyn de taşıyıcıdır (bir taşıyıcıda yalnız bir mutasyonlu kopya vardır fakat hasta değildir). Geniş bir ailede, hastalık genellikle başka bir çocukta, kuzende, amcada ya da uzak bir akrabada görülür. Ancak küçük bir grup olguda olduğu gibi, eğer ebeveynlerden biri FMF’li diğeri taşıyıcı ise, çocuğun hasta olma şansı %50’dir.

Çocuk FMF’e neden olan genler yüzünden hastalanır. Her çocukta aynı değildir. Üstelik, atakların tipi, süresi ve şiddeti aynı çocukta bile farklılık gösterebilir. Genel olarak çocuklardaki FMF yetişkinlerdekine benzer. Ancak artrit (eklem iltihabı) ve miyozit gibi bazı bulgular çocuklukta daha sıktır ve hasta büyüdükçe daha nadir görülürler. Orşit (testis iltihabı), erişkin erkeklerden çok küçük erkek çocuklarda saptanır.

FMF’in başlangıç yaşı da ayrıca önemlidir. Amiloidoz riski, tedavi edilmeyen ve hastalığı erken başlayan hastalar arasında daha yüksektir. Şunu bilmek gerekir ki, akraba evlilikleri, iki taşıyıcının bir araya gelme riskini arttırır. Hastaların yaklaşık 1/4‘ unde ebeveynler aynı aile ağacındadır (aynı ataların uzantıları). Özellikle, yüksek riskli popülasyonlarda yaşayan bireylerin akraba evliliği yapmamaları önerilmelidir.

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
FMF’in tanısı için kesin bir tanı aracı yoktur. Genellikle şu yaklaşım izlenir:

Klinik şüphe
Çocuk en az üç atak geçirdikten sonra FMF düşünmek olasıdır. Hastanın etnik kökeni ve benzer yakınmaları ya da böbrek yetersizliği olan akrabaların varlığı ayrıntılı bir hikaye ile araştırmalıdır. Ayrıca, ebeveynlerden önceki atakların detaylı tanımını yapmaları istenmelidir.

Takip
FMF şüphesi taşıyan bir çocuk kesin tanı konulana dek yakın takibe alınmalıdır. Bu takip süresince, mümkünse, hasta bir atak geçirirken görülmeli, fizik muayene ve iltihabın varlığını gösterecek bazı kan tetkikleri yapılmalıdır. Genellikle bu tetkikler atak boyunca pozitif olup, atak geriledikten sonra normale döner ya da normale yakın düzeye gelir. FMF’in tanınmasına yardımcı olması için düzenlenmiş sınıflandırma kriterleri tanının bu aşamasında kullanılabilir. Çeşitli nedenlerden dolayı, çocuğu atak sırasında görmek her zaman mümkün değildir. Bu nedenle ebeveynlerden bir günlük tutmaları ve nöbetler sırasında ne olduğunu tarif etmeleri istenir. Atak sırasında yapılması istenen testler ailenin yaşadığı bölgedeki bir laboratuarda yaptırılabilir.

Kolşisin tedavisine yanıt
FMF tanısını olası kılan klinik ve laboratuvar bulguları olan çocuklara, 6 ay boyunca yanıtı değerlendirmek amacıyla kolşisin verilir. Eğer hasta FMF’li ise, ya hiç atak görülmemesi ya da atakların sayı, şiddet ve süresinin belirgin olarak azalması beklenir. Ancak, yukarıda açıklanan aşamalar tamamlandığında hasta FMF kabul edilir ve ömür boyu kolşisin tedavisine başlanır. FMF, vücutta değişik sistemleri etkilediği için hastalığın tanı ve takibinde değişik uzmanlar görev alır. Bunlar, genelde, çocuk doktoru, çocuk romatoloğu ya da çocuk romatizması ile ilgilenen erişkin romatoloğu, nefrolog (böbrek uzmanı) ve gastroenterologlardır.

Genetik analiz
Son birkaç yılda, FMF gelişiminden sorumlu olduğu düşünülen mutasyonların varlığını göstermek için hastaların genetik analizi yapılmaya başlanmıştır. Eğer hasta her ebeveynden bir tane olmak üzere iki mutasyon taşıyorsa FMF klinik tanısı doğrulanır. Ne var ki, şu ana kadar tanımlanmış olan mutasyonlar FMF hastalarının %70-80’inde bulunmaktadır. Bu da hiç mutasyon taşımayan FMF hastalarının olduğunu gösterir. Bu nedenle FMF tanısı günümüzde hala klinik yargıya dayanır. Genetik analiz her ülkede yapılmayabilir. Ateş ve karın ağrısı çocukların çok yaygın yakınmasıdır. Bu nedenle, yüksek riskli popülasyonlarda bile FMF tanısı koymak kolay değildir. Tanı konulana dek birkaç yıl geçer. Tanıdaki bu gecikme çok önemlidir çünkü, tedavi edilmeyen hastalarda amiloidoz riski artar. Tekrarlayan ateş, karın ağrısı ve eklem ağrısı nöbetleriyle giden başka bir takım hastalıklar da vardır. Bu hastalıkların da çoğu genetiktir. Bunlardan bazıları olan HİDS, TRAPS, PFAPA, Muckle-Wells hastalığı, CİNCA gibi hastalıklar FMF ile bazı ortak klinik özellikler taşır ancak hepsinin de kendi ayırıcı klinik ve laboratuvar bulguları vardır.

Kan tetkikleri:
Laboratuvar testleri daha önce de belirtildiği gibi FMF tanısında önemlidir. Eritrosit sedimentasyon hızı (ESR), CRP, tam kan sayımı, fibrinojen gibi tetkikler atak sırasında iltihabın var olup olmadığını ve derecesini görmek için istenir. Bunlar, atak geçtikten sonra, sonuçların normale dönüp dönmediğini görmek için tekrar edilir. Hastaların yaklaşık üçte birinde tetkikler normale döner, ancak geri kalan üçte ikisinde düzeyler belirgin olarak azalsa da, üst limitin üzerinde kalabilir. Genetik inceleme için de az miktarda kan gereklidir. Ömür boyu kolşisin tedavisi alan çocuklar yılda iki defa takip için kan ve idrar vermelidirler.

İdrar tetkikleri: İdrar örneği de protein ve kimizi kan hücresi varlığı açısından incelenir. Ataklar sırasında geçici değişiklikler oluşabilir. Fakat amiloidozlu hastalarda idrarda protein kalıcıdır. Bu durum, doktoru amiloidoz şüphesine karşı daha fazla tetkik istemesi için uyarır. Bu ek tetkikler, idrarda protein kaybının miktarının belirlenmesi ve rektal (kalın bağırsağın son bölümü) ya da böbrek biyopsisi yapılmasıdır.

Rektal ya da böbrek biyopsisi: Rektal biyopsi, rektumdan küçük miktarda doku alınmasıdır. Yapılması çok kolaydır; eğer rektal biyopsi amiloidozu göstermede yetersiz olursa o zaman tanıyı doğrulamak için böbrek biyopsisi yapmak gerekir. Böbrek biyopsisi için, çocuk hastanede bir gece geçirmek zorundadır. Biyopside elde edilen dokular boyanır ve amiloid birikimi açısından mikroskop altında incelenir.

FMF, hayat boyu kolşisin kullanımıyla tedavi edilebilir bir hastalıktır. Aslında bu tedavi iyileştirmek için değil daha çok hastayı amiloidoz gelişiminden ve tekrarlayan ataklardan korumak içindir. Ne var ki, eğer hasta ilacı bırakırsa ataklar ve amiloidoz riski geri gelir. %5 gibi az bir oranda ise hastalar ilaca cevap vermemektedir. Yeterli dozda kolşisine rağmen atakları geçmeyen hastaların romatolog tarafından değerlendirilmesi gerekir. Günümüzde, Kolşisin tedavisine direnç gösteren hastalar için uygulanabilecek farklı tedavi edici ilaçlar, sosyal güvenlik kapsamında gerektiğinde yurtdışından getirtilmektedir.

2016 yılında, Novartis’ten Ilaris (canakinumab), FMF’yi tedavi etmek üzere ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış, ülkemizde de kullanmaya başlanmıştır. Kolşisin tedavisine cevap vermeyen bazı kişiler anakinra (Kineret) ile tedavi edilmekte olup, İlk raporlar, yeni ilaçların, kolşisine cevap vermeyen bireyler için güvenli ve etkili bir alternatif olduğunu ileri sürmüştür. Ancak, FMF’li bireyler için yeni ilaçların uzun süreli güvenliğini ve etkinliğini belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir.

Kolşisin tedavisi yalnız atakları kontrol etmez, aynı zamanda amiloidoz riskini de ortadan kaldırır. Bu yüzden ailelere ve hastaya ilacın her gün yazılan dozda alınmasının ne kadar yaşamsal olduğunun doktor tarafından tekrar tekrar anlatılması gerekmektedir. Hastanın uyumu çok önemlidir. Eğer bu başarılırsa, o zaman çocuk, normal bir hayat beklentisiyle hayatına devam edebilir. İlacın dozu, hekime danışılmadan ebeveynler tarafından değiştirilmemelidir. Aktif bir atak esnasında kolşisin dozlarının artırılması atak süresini ve şiddetini azaltmaz.

Bu nedenle doz arttırmanın anlamı yoktur. Önemli olan atakların gelmesini önlemektir. Kolşisin ile ilgili akla gelen önemli bir ilaç etkileşimi yoktur. Tüm doktorlara başvuru sırasında bu tedaviyi aldıklarını bilgilendirdikleri takdirde olası herhangi bir sorunun önüne geçmiş olurlar.

Aileleri için çocuklarının hayatları boyunca bu hapları almaları gerektiğini kabul etmeleri kolay değildir. Özellikle kolşisinin potansiyel yan etkileri hakkında endişelenilir. Kolşisin, doz azaltımına cevap veren minör yan etkileri olan güvenli bir ilaçtır. En sık yan etki ishaldir. Bazı çocuklar, ishal nedeniyle verilen dozu tolere edemeyebilir. Böyle çocuklarda doz, tolere edeceği doza kadar düşülmeli ve sonra küçük ayarlamalarla yavaş yavaş uygun doza kadar yükseltilmelidir.

Diğer yan etkiler arasında bulantı, kusma ve karın krampları bulunur. Seyrek olarak, hastalarda kaş güçsüzlüğü yapabilir. Nadiren periferik kan hücreleri sayıca (beyaz ve kırmızı kan hücreleri ve trombosit) azalabilir ama dozun azaltılmasıyla normale döner. Tedavi dozlarında sperm sayısında azalma görülmesi çok enderdir. Kadın hastaların gebelik ya da emzirme süresince kolşisini kesmeleri gerekmemektedir. Yani hamilelikte de Kolşisin kullanımı devam etmelidir. İlaç tedavisi, Ömür boyu süren koruyucu bir tedavidir. Bitkisel ya da alternatif bir tedavi yöntemi bilimsel kanıtlara dayanmamaktadır.

Tedavi gören çocuklar Çocuk Romatoloji bölümlerinde yılda en az iki kez; yetişkinler atakların durumuna göre Romatoloji bölümlerinde en az yılda bir kez kan ve idrar tetkiki yaptırmalıdır.

• Hastalığın Diğer İsimleri
• Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) hastalığı
• Ailesel Akdeniz Ateşi hastalığı
• FMF

Kaynaklar

http://cocukromatoloji.org/hastaliklar/ailesel-akdeniz-atesi/

https://rarediseases.org/rare-diseases/familial-mediterranean-fever/