COGAN SENDROMU

GENEL BİLGİLER:

Cogan Sendromu oküler ve vestibüloratör fonksiyon bozukluklarıyla karaktarize olan nadir görülen otoimmün bir vaskülittir. İlk kez 1945’te oftalmolog Dr. David G. Cogan tarafından klinik bileşenleri tanımlanmıştır. Literatürde çoğunlukla Kafkas gençleri etkileyen nadir bir durum olmasına rağmen o tarihten itibaren 250 vaka bildirilmiştir. 2 yıldan az bir sürede hastalığın belirtileri ortaya çıkmaktadır. Bu belirtiler arasında; oküler semptomlar, sifitilik olmayan intertisyel keratit, Meniere Sendromu’na benzer vestibuloakustik disfonksiyonlar, ışığa duyarlılık (fotofobi), kulak çınlaması, sensorinöral işitme kaybı, akut vertigo atakları, hemipleji veya afazi gibi nörolojik semptomlar, ishal, melena, karın ağrısı gibi gastrointestinal semptomlar sayılabilir. Hastaların %70’inde konjestif kalp yetmezliği, aort kapak yetmezliği, adenopati gibi sistemik bozukluklar mevcuttur. [1]

Şekil 1:  Ophthalmology and Visual Sciences, University of Iowa Health Care [Contributor: Christopher Kirkpatrick, MD Photographer: Brice Critser, CRA]

 

Sendromun, bağışıklık sisteminin gözler ve kulakların dokularına saldırmasına neden olan otoimmün bir tepkiden kaynaklandığı düşünülmektedir. Cogan Sendromu’nun otoimmün bir hastalık olmasının sebebi endotelyel antijenlere karşı oto antikorların varlığıdır. Cogan Sendromu hastalarının serumlarında bir peptit antijeni (Cogan peptidi) belirlenmiştir. Bu antijen endotelyel hücrelerde ve iç kulakta eksprese edilen Cd148 ve konneksin 26 ile homoloji gösterir. Bu antijenlere karşı tanımlanan antikorlar konneksin 26’ya bağlanarak doğuştan sağırlığa neden olduğu bilinmektedir.  Bu anti nötrofil sitoplazmik oto antikorlar (ANCA) vaskülit immün patogenezinde rol oynar, litik enzimlerin salınımına yol açar. CS hastalarında tedavi olarak ise kortikosteroidler ve immünsüpresör ilaçlar kullanılmaktadır. [1]

 
BELİRTİ VE SEMPTOMLAR:

Cogan Sendromu yaygın olarak oküler belirtiler ve semptomlarla dikkat çeker. Oküler ağrı, kızarıklık ve fotofobi baskın şikayetler olmasına rağmen, bulanık görme, yaşarma, diplopi, yabancı maddeye hassasiyet ve görüş alanı bozuklukları da rapor edilmektedir. Vaskülit ise hastaların %15’inde görülür. Hastalık, tipik olarak vertigo ataklarının eşlik ettiği sensorinöral işitme kaybı ve gözde non-sfilitik interstisyel keratit ile seyrederken, daha ender olarak görülen atipik Cogan Sendromu ise gözde keratit dışında sklerit, episklerit, papilödem, retinal hemorajiler ve vitritis ile de karakterize olabilir. Ayrıca tipik formdan faklı olarak atipik Cogan Sendromu’nda romatoid artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit gibi diğer sistemik inflamatuar hastalıklar daha sık görülür. Cogan Sendromu’na işitme-denge bozuklukları genellikle göz bulguları ortaya çıktıktan sonraki 2 yıl içinde görülür. Cogan Sendromu’nda odyovestibüler bozukluk, baş dönmesi (vertigo), bulantı, kusma, kulak çınlaması ve işitme kaybı gibi belirtilerde Meniere Sendromu benzeri ataklarla aniden gelişme gözlemlenebilir. Hastalık bazı durumlarda ataklar şeklinde seyrederken, bazı durumlarda ise hızlı ve gürültülü bir başlangıç sonrası aylar süren progresif bir dönemde seyreder. Hastalığı kötüleştiren faktörler işitmede negatif yönde dalgalanmalara nihayetinde sağırlığa yol açabilir.

 

COGAN SENDROMU’NUN  MAJÖR KLİNİK BELİRTİLERİ:

Belirtiler                                                  Vaka oranı

Enflamatuar göz hastalığı                              100

İnterstisyel Keratit                                           70

Konjüktivit                                                       35

İridocyclitis                                                      30

Episklerit/sklerit                                              30

Papillitis                                                            5

Posterior uveitis                                                5

Retinal vaskülit                                                 5

Vitritis                                                               5

Exophthalmos                                                 <5

Odiyovestibüler Fonksiyon Bozukluğu          100

İşitme Kaybı                                                     95

Vertigo                                                              90

Kulak Çınlaması                                               75

Bulantı ve kusma                                              65

Ataksi                                                               45

Nistagmus                                                        30

Oscillopsia                                                       15

Sistemik vaskülit                                             15

Aort yetmezlik içeren veya içermeyen aortit  10

Büyük damar vasküliti                                    10

Orta damar vasküliti                                       <5

From McCallum ve arkadaşları. [5]

 

KALITIM DESENİ:

Spesifik bir gendeki değişikliklerin (mutasyonlar) Cogan Sendromu’na neden olduğu bilinmemektedir. Bu, Cogan Sendromu’nun doğrudan ebeveynden çocuğa geçmediği ve sendromun ailelerde görülmediği anlamına gelir. Genel olarak, otoimmün hastalığı olan bir bireyin aile üyelerinin, otoimmün bir hastalığın görülmesi için yüksek risk altında olduğu düşünülmektedir. Ailelerde çalışılan Cogan Sendromu raporları olmamasına rağmen, Cogan Sendromlu kişilerin aile üyelerinin, diğer otoimmün hastalıkları geliştirme riskinin yüksek olması muhtemeldir.[4]

 
TEŞHİS YÖNTEMLERİ VE TEDAVİLER:
 

4.1. TEŞHİS YÖNTEMLERİ;

Cogan Sendromu’nun tanısı geniş çaplıdır ve klinik bulgulara göre de değişiklik gösterir.  Birkaç hastalık, Cogan Sendromu’na benzer özellikler gösterir. Bunlar arasında, sifilis, Lyme hastalığı, Vogt-Koyanagi-Harrada (VKH) Sendromu, toksik maruziyetler ve Menieré hastalığı vardır. Çeşitli yayınlarda sedimentasyon hızında artış, lökositozis, serum kompleman düzeylerinde azalma ve serum imnuınglobulinlerinde anomaliler bildirilmiştir. Yine aktif dönemde konjonktiva ve korneada bildirilen lenfosit ve plazma hücre infıltrasyonu iç kulakta, aorta gibi büyük damarlarda, cilt, kas ve karaciğerde de gösterilmiştir. Küçük ve orta çaplı damarlarda yaygın vaskülit bildirilmiştir.

Hastalık genellikle genç erişkinlerde ortaya çıkar. Her iki cinste eşit sıklıkta görülür. Etiyolojide Borrelia ve Chlamydia enfeksiyonlarının rol oynadığı düşünülmektedir fakat henüz desteklenememiştir. Chlamydia trachomatis kronik bir göz enfeksiyonuna yol açtığı için, bu patojenin bulgusu Cogan Sendromu’nda sıklıkla araştırılmıştır.  Örneğin, C. Trachomatis için IgM ve IgC antikorları, Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH)’nde Cogan Sendromlu 4/13 ve 9/13 hastada serum içerisinde tespit edilmiştir.  Başka çalışmalar, bu hasta popülasyonunda bu enfeksiyon yönünde hem pozitif hem de negatif serolojik bulgular ortaya çıkarmışlardır. Bu organizmaları, etkilenmiş olan gözlerden direkt olarak izole etmek için birçok çalışma yapılmış, ancak başarısız olunmuştur.  Ancak, C. psittaci’nin konjuktivadan izole edildiği, ani gelişen interstisyel keratit, sensörinöral işitme kaybı, aort valfı kalınlaşması ve koroner vaskülit tanısı olan 15 yaşında ilginç bir kız vakası rapor edilmiştir. Halihazırda hiçbir bulgu, enfeksiyon ile Cogan Sendromu arasında direkt bir ilişkiyi desteklememektedir. [4]

 

Cogan Sendromu’nun otoimmün kaynaklı olduğu; iç kulak, kornea ve endotel epiteline karşı oluşan antikorların klinik tabloya yol açtığı düşünülmektedir. Tanı, ayırıcı tanının ortadan kaldırılmasından sonra, odyovestibüler semptomlar, oküler inflamasyon ve sifiliz için reaktif olmayan serolojik testler ile laboratuvar bulguları ile konur. Fiziksel muayene göz ve KBB muayenelerine odaklanmalıdır. Ayrıca, adenopatiler, kalp veya damar üfürümleri, nabız ve kan basıncı sağ ve sol taraflar arasında farklılıklar aramalıdır. Genel tıbbi geçmişinde sistemik tutulum belirtileri ve ayrıca kilo kaybı, ateş, deri anomalileri, hiperestezi, motor güçsüzlüğü, ağrı veya klodikasyon ile ilgili sorular aranmalıdır.[4]

Cogan Sendromu’nu teşhis etmek için spesifik bir belirteç yoktur, ancak tarama ESR, tam kan sayımı, bulaşıcı ajanlar ve antikorları içermelidir. Göğüs röntgeni anormallikler göstermeyebilir, ancak bir MRI koklear ve vestibüler yapılarda yüksek sinyaller gösterebilir ve akustik bir nörinoma varlığını hariç tutabilir. Lökositoz ve yüksek eritrosit sedimantasyon hızı (ESR), anemi ve trombositozun eşlik ettiği Cogan Sendromu hastalarında olağan bulgulardır. Ataklar sırasında hiperfibrinemi sıklıkla ortaya çıkar ve C reaktif protein (CRP) seviyesinde bir yükselme görülebilir.[6]

 

Hematüri ve proteinüri gibi üriner anormallikler olabilir. Hepatik fonksiyon testi genellikle normaldir. Bazı durumlarda, romatoid faktör ve antinükleer antikorların yanı sıra: kriyoglobulinler, düz kas veya lupus antikoagülanını düzleyen antikorlar da tespit edilmiştir. Cogan Sendromlu hastalarda klinik tanısal testler, sistemik vaskülitten şüphelenildiğinde odyogram, kalori testi, ekokardiyografi, Doppler testi ve anjiyografiyi içermelidir. Sendromun multisistemik yönü, oftalmolog, kulak burun boğaz uzmanı ve internist arasındaki iletişime ihtiyaç duyulduğunu vurgulamaktadır. Laboratuar bulgularından hiçbiri Cogan Sendromu’nun tanısını inkar etmez veya doğrulayamaz. [6]

 

TEDAVİ:

Tedaviye olabildiğince erken başlanması ilerleyici işitme kaybının, vestibüler disfonksiyonun, irreversible görme bozukluklarının ve kardiyovasküler komplikasyonların önlenmesi açısından çok önemlidir.  Korneadaki lezyonlar erken topikal steroid tedavisine iyi yanıt verir. Korneal lezyonlar erken tedavi edilmezse daha sonra kornea matlaşır ve görme keskinliği azalır. Tedaviye erken dönemde başlanırsa bu komplikasyonlar ender olarak ortaya çıkar ve hastaların yalnızca %5’inde görme kaybı gelişir. Ender olarak ilerleyici veya görme bozukluğuna neden olan arka segment tutulumunda sistemik kortikosteroid tedavisi uygulanır.

Cogan Sendromu’nun tedavisinde prednizolon ile başlanır. Tedaviye 1-2 hafta içinde olumlu yanıt alınırsa 3-4 ayda tedavi azaltılarak sonlandırılır. Steroid tedavisine 1-2 hafta içinde yanıt alınamazsa tedaviye siklofosfamid veya metotrexat ya da siklosporin gibi diğer immunsupressif ilaçlar eklenir. Hastalığa sistemik vaskülit eşlik ediyorsa yine prednizolon tek başına başlanır ve daha sonra yanıt durumuna göre yanına diğer immunsupresif ilaçlar eklenir. Büyük damar tutulumunda siklosporin, poliarteritte siklofosfamid başlanır. Tedaviye 3-6 ay devam edildikten sonra idame olarak azotioprin veya metotreksat tedavisine geçildiğinde hastaların uzun süre remisyonda kaldıkları tespit edilmiştir. [5]

 

Cogan Sendromu’nda son yıllarda yeni tedavi seçenekleri olarak plazmaferez, TNF-alfa inhibitörleri (infliximab), rituximab, tocilizumab ve mikofenolat mofetil kullanılmaktadır. Özellikle de infliximab ve rituximabın hastalığın erken döneminde çok etkili olduğu ve immünsüpresiflere olan gereksinimi azalttığı gösterilmiştir. Cerrahi müdahale ise, ilaca yanıt vermeyen durumlar için ayrılmıştır (örneğin, yanıt vermeyen işitme kaybı için koklear implantasyon, tıbbi tedaviye dirençli aort yetmezliği için aort kapak replasmanı). Birçok CS hastasında yüksek doz kortikosteroidler veya uzun süreli tedaviler gerektiğinden, siklofosfamid (Cyc), azatioprin (AZA), metotreksat (MTX), CyA, infliksimab (IFX), ve tümör nekroz faktörü alfa (TNFα) blokerleri gibi diğer immünsüpresif ajanlar sıklıkla steroidlerle kombine olarak kullanılmıştır. [5]

Bu tedavilerden Cyc, genellikle şiddetli üveit / sklerit ve sistemik vaskülit tedavisi için kullanılan bir alkilleme ajanıdır. Cyc, karaciğerdeki sitokrom P-450 oksidaz sistemi tarafından fosforamid hardalı ve akroleine dönüştürülen aktif olmayan bir ilaçtır; aktif form, alkil radikallerini DNA iplikçiklerine sokabilmektedir. Birçok çalışma bu ilacın, CS’de kullanıldığını bildirmiştir. MTX, DNA replikasyonu için gerekli olan, purin nükleotitlerinin ve timidilatın sentezine müdahale eden dihidrofolat redüktazın bir inhibitörüdür. MTX, CS için ikinci bir steroid koruyucu tedavi olarak düşünülebilir.  AZA, karaciğer tarafından aktif formuna metabolize olan bir ön ilaçtır. DNA, RNA ve protein sentezlerini engeller. İmmünoglobulin M üretimine ve interlökin (IL) -2 sentezine müdahale ederek B ve T lenfositlerinin olgunlaşmasını engeller. CyA, T lenfositlerin siklofiline bağlanan bir siklik peptittir; birkaç sitokin salınımını azaltabilmektedir. CS’de kortikosteroid ve diğer immünsüpresif ajanlarla kombine kullanımı önerilmiştir. [10]

 

Otoimmün hastalıkların biyolojik tedavisi, insan genlerinden türetilen genetik olarak işlenmiş proteinlerden oluşur. Bu proteinler, farklı hastalıklarda yer alan enflamatuar yolağı yönlendirmede temel rol oynayan immün sistemin spesifik bileşenlerini inhibe etmek için tasarlanmıştır. Bunlar anti TNFa ajanlarıdır. TNFa, enfeksiyon ve iltihaplanma sırasında salınan bir sitokindir. Doğuştan gelen bağışıklık hücreleri için güçlü bir kemo-çekici maddedir ve endotel hücreleri tarafından yapışma moleküllerinin ekspresyonunu destekler. TNFa inhibisyonu, interferonda bir azalmaya ve T hücreleri tarafından üretilen IL-4’te bir artışa neden olur ve bağışıklık tepkisinin değişmesine neden olur klinik hastalık aktivitesinde bir azalma ile. TNFa ayrıca fizyolojik homeostazın ve immün düzenlemenin yeniden kurulması için gereken bir dengeleme faktörüdür. [10]

Halen, klinik kullanım için mevcut anti-TNFa ajanları, bir çözünür TNFa reseptörü (etanersept [ET]) ve IFX, adalimumab (ADA), golimumab ve sertolizumab pegol gibi dört adet anti-TNFa monoklonal antikorudur. Bazı durumlarda, anti-TNFa monoklonal antikorlarının etkinliğinin olmayışı, serum antidrug antikorlarının üretilmesinden kaynaklanmaktadır. Anti-TNFa’nın, MTX ve AZA gibi geleneksel immünosüpresif ilaçlarla birlikte kullanılması, serum antidrug antikorlarının üretimini önleyebilir. Bu nedenle, TNFa antikorlarının kendileri, enflamatuar hastalıklar için anti-TNFa ile tedavi edilen durumlarda gösterildiği gibi CS benzeri semptomlar içerebilen nörolojik semptomları tetikleyebilir. [10]

 

IFX, hem çözünür hem de membrana bağlı TNFa’ya spesifik olarak bağlanan ve yüksek derecede afiniteye sahip, kimerik bir monoklonal IgGl antikorudur. Bu aktivite, TNFa’nın reseptörlerine bağlanmasını önler ve gen transkripsiyonuna ve daha sonra biyolojik enflamatuar aktiviteye yol açan hücre içi sinyallemenin başlatılmasını bloke eder. IFX tedavisi, bir vaka dışında,  işitme ve / veya oküler hastalığın iyileşmesinde başarılı olmuştur.  ET, insan IgG186’nın Fc kısmına bağlanıp etkisiz hale getiren güçlü bir TNF antagonisti olan iki rekombinant p75 TNFa reseptöründen oluşan bir füzyon proteinidir. ET, romatoid artrit, ankilozan spondilit, genç romatoid artrit, sedef hastalığı ve psoriatik artrit gibi bazı otoimmün hastalıkların tedavisi için onaylanmıştır. Bununla birlikte, anti-TNFa antikorlarının aksine, enflamatuar barsak hastalığında ve gözün otoimmünitesinde daha az etkilidir. Tedavide ET işitme kaybını önlemede başarılı olamasa da, bir iyileşme değerlendirildi. [10]

ADA, insan TNFa’sı için yüksek özgüllüğü olan bir insan rekombinant monoklonal IgGl antikorudur, bu nedenle TNFa’nın yüzey hücresi reseptörleri p55 ve p75’e bağlanmasını inhibe eder. Tipik bir CS vakasında tedavi işitme kaybının kötüleşmesini önlemede başarısız olmuştur. Başka bir durumda, atipik CS’li bir hasta tedavi sırasında klinik olarak kötüleşmiştir. TCZ, hem membrana bağlı, IL-6 reseptörlerini inhibe eden rekombinant bir monoklonal anti-IL-6 reseptör antikorudur. TCZ etkisi, T hücresi aktivasyonunu ve antikor salgılanmasını inhibe eder ve dolaşımdaki hücreleri miyeloid soyundan azaltır. Uzun süredir dirençli atipik  bir vakada, TCZ  hastalığın seyrini dengeleyici bir şekilde başarıyla değiştirmiştir. Bu durumda, TCZ kullanımı pulmoner toksisite ile ilişkilendirilmiştir. RTX, çeşitli mekanizmalar tarafından B lenfositlerinin tükenmesini indükleyen, lenfosit CD20 yüzey antijenine karşı yöneltilen kimerik bir monoklonal IgGl antikorudur. Bu aktivite antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite ve kompleman bağımlı sitotoksisite ile ilişkilidir, ancak apoptozun doğrudan büyüme inhibisyonu ve / veya indüksiyonu da gerçekleşebilir. Yaılan çalışamlara göre işitmede gözle görülür bir iyileşme bildirilmiştir. [10]

 

HASTALIKLA İLİŞKİLİ GENLER:

Cogan mikrokistik epitelyel distrofi için TGFBI [HSA:7045] [KO:K19519] geni ilişkili bulunmuştur. [9] Cogan Sendromu ile ilişkili olduğu bilinen ilk 10 gen şu şekilde toplanmıştır; NPHP4 (Nefrosistin 4) ,GFAP (Glial fibriler asidik protein), PTPRJ (Protein tirozin fosfataz), NPHP1 (Nefrosistin 1), NPHP3 (Nefrosistin 3), INVS (İnversin), TROVE2 (TROVE domain aile üyesi 2), GJB2 (Gap junction protein beta 2), CRLF1 (Sitokin reseprör benzeri faktör 1), CD79A (CD79a molekülü). [10]

 

HASTALIĞIN DİĞER İSİMLERİ:

  • ICE Sendromu, Cogan-Reese Türü
  • İridokorneal Endotel (ICE) Sendromu, Cogan-Reese tipi
  • İris Naevus Sendromu
  • İris Nevüs Sendromu [8]

 

BEETHOVEN COGAN SENDROMUNA SAHİPTİ

(“Konuşmanın hiçbir şeye değmediğini hissettiğim anlar oluyor..”)

 

Şekil 3: 1819’da sağır olan Beethoven. [11]

Ludwig van Beethoven 27 yaşında iken önce sol kulağında başlayıp sonrasında sağ kulağında şiddetli çınlamalar fark etti. Çok iyi duyamamasına rağmen bestelerine devam etti. Ve günün birinde hiç duyamaz oldu.  Beethoven aslında Cogan Sendromu’na sahipti. Üç yıl bunu gizledi, 1801’de arkadaşı Wegeler’e bunu bir mektupla anlattı: “Size en değerli mülküm olan duruşmamın son 3 yılda kötüleştiğini  söyleyeyim. Müzisyenleri anlamak için sahneye doğru eğilmek zorunda kalıyorum ve zaman zaman verdikleri yüksek notaları duyamıyorum. Sık sık düşük sesli bir konuşma duyabiliyorum ancak sözcükleri ayırt edemiyorum. Sağırlığımın tedavisi olmadığı hakkında bilgilendirildim. Ne kadar üzücü bir yaşama sahip olduğumun farkına varabilirsiniz, benim için değerli olan her şeyden kaldırıldığımı görünce..her şeyden çekilmeliyim.” [11]

Şekil 2: Beethoven’ın 1814’ten beri işitmesine yardım etmek için kullandığı aletler [11]

~Asıl müzik gerçeğin kendisidir. [Ludwig van Beethoven]

Her şeyden vazgeçmişken anladı ki o müzik yapamadan duramazdı, teslim olmaya niyeti yoktu, tekrar sanatına sarıldı. “Ülkede bir flüt sesini duymamak beni çok fazla ümitsiz bıraktı ancak sanatım beni tekrar geri döndüren şey oldu.” 1820’den sonrası (50 yaş) tamamen sağırdı. Tam o sırada yaşamının en önemli kararını verdi, yıllardır uğraştığı ancak bitiremediği bir senfonisi vardı. 9.senfoni.. Günlerce aylarca uğraştı ve eserini sonunda bitirdi, on bin kişinin izleyici olarak bulunduğu bir salonda senfonisini kendi yönetmek istedi. Hiçbir şey duymuyordu, senfoni yarılandı, herkes ayakta alkışlamaya başladı. Kendi sessiz dünyasında alkışları duyamadı. Eserini gözyaşları içinde bitirdi. Şu an hala dinlenen 9.senfonisi en başarılı eserlerinden biri oldu.. [11]

 

KAYNAKLAR:

  1. Greco A1Gallo AFusconi MMagliulo GTurchetta RMarinelli CMacri GFDe Virgilio Ade Vincentiis M. (2013) . “Cogan’s syndrome: an autoimmune inner ear disease.” Autoimmun Rev.12(3) :396-400
  2. Genetic and Rare Diseases Information Center-Cogan’s Syndrome
  3. Orphanet-Rare Diseases-Cogan Syndrome
  4. Bahtiyar TOZ, Sevil KAMALI (2014 ). “Cogan Sendromu Türkiye Klinikleri” JRheumatol-Special Topics. 7(1):29-32
  5. Fatih Karaaslan, Seyit Ahmet Gürakan, Sibel Kalçın, Betül Gemİcİ Karaaslan (2016).  “Ender görülen inflamatuvar bir hastalık: Cogan sendromu”  İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hast. Dergisi 6(3):223-226
  6. Kaan ÜNLÜ, Ahmet AKSÜN.GER, Faruk MERİÇ, Sedat AVAOĞLU, Sıddık ÜLGEN (1999). “Cogan Sendromu: Olgu Sunumu” T Klin Oftalmoloji. 8:66-69.
  7. Daniela Adriana Iliescu,* Cristina Mihaela Timaru,* Mehdi Batras,* Algerino De Simone,* and Cornel Stefan (2015) . “Cogan’s Syndrome” Rom J Ophthalmol. 59(1): 6–13.
  8. KEGG DİSEASES-Cogan Syndrome
  9. Human Disease Database-MalaCards-Cogan Syndrome
  10. Vittorio D’Aguanno,1 Massimo Ralli,2 Marco de Vincentiis,2 and Antonio Greco1 (2018). “Optimal management of Cogan’s syndrome: a multidisciplinary approach” J Multidiscip Healthc. ; 11: 1–11.
  11. Marcelo Miranda. (2018). “A medical biography of Ludwig van Beethoven” Rev Med Chile 146: 91-95