BTHS, Barth syndrome

Genel Bilgi

Barth sendromu (BTHS), dilate kardiyomiyopati (DCM), iskelet miyopati, nötropeni, büyüme gecikmesi ve organik asitüri ile karakterize doğuştan bir fosfolipid metabolizma hatasıdır. Barth sendromu, genişlemiş ve zayıflamış bir kalp (dilate kardiyomiyopati), hareket için kullanılan kaslarda zayıflık (iskelet miyopati), az sayıda beyaz kan hücresi (nötropeni) nedeniyle tekrarlayan enfeksiyonlar (kısa nötralizasyon) ile karakterize nadir bir durumdur. Barth sendromu neredeyse sadece erkeklerde görülür.
Barth sendromlu erkeklerde dilate kardiyomiyopati sıklıkla doğumda bulunur veya yaşamın ilk aylarında gelişir. Zamanla, kalp kası giderek zayıflar ve kan pompalamak için daha az yetenekli olur. Barth sendromlu bireyler, kalp kasının bazı bölgelerinde kas liflerinin yerine elastik liflere sahip olabilir ve bu da kardiyomiyopatiye katkıda bulunur. Bu duruma endokardiyal fibroelastoz denir; kasın kalınlaşmasıyla sonuçlanır ve kan pompalama kabiliyetini bozar. Barth sendromlu kişilerde kalp problemleri kalp yetmezliğine yol açabilir. Nadir durumlarda, kardiyomiyopati zamanla iyileşir ve etkilenen bireylerde sonunda kalp hastalığı semptomları olmaz.
Barth sendromunda, özellikle vücudun merkezine en yakın olan kasların (proksimal kaslar) iskelet miyopatisi genellikle doğumdan farkedilir ve düşük kas tonusuna (hipotoni) neden olur. Kas zayıflığı genellikle emekleme ve yürüme gibi motor becerilerin gecikmesine neden olur. Ek olarak, etkilenen bireyler yorucu fiziksel aktivite sırasında aşırı yorgunluk yaşama eğilimindedir.
Barth sendromlu erkeklerin çoğunda nötropeni vardır. Beyaz kan hücrelerinin seviyeleri sürekli olarak düşük (kalıcı) olabilir, normalden düşüke değişebilir (aralıklı) veya normal ve düşük normal bölümler arasında geçiş yapabilir (döngüsel). Nötropeni vücudun bakteri ve virüs gibi yabancı istilacılarla savaşmasını zorlaştırır, bu nedenle etkilenen bireylerde tekrarlayan enfeksiyon riski artar.
Barth sendromlu yenidoğanlar genellikle normalden daha küçüktür ve yaşamları boyunca büyümeleri yavaşlamaya devam eder. Bu rahatsızlığı olan bazı çocuklar ergenlikte bir büyüme hamlesi yaşar ve yetişkinlerin ortalama boyundadır, ancak Barth sendromlu birçok erkek yetişkinlikte kısa boyda kalmaya devam ediyor.

Barth sendromlu erkeklerde sıklıkla belirgin yanaklar dahil olmak üzere belirgin yüz özellikleri vardır. Etkilenen bireyler tipik olarak normal zekaya sahiptir ancak çoğu zaman bulmacalar gibi matematiksel veya görsel-mekansal becerileri içeren görevleri yapmakta zorluk çekerler.

Barth sendromlu erkeklerin kanlarında ve idrarlarında 3-metilglütakonik asit denilen bir madde seviyesi artmıştır. Asit miktarı durumun belirti ve semptomlarını etkilememektedir. Barth sendromu, idrarda (3-metilglutakonik asitüri) artmış 3-metilglütakonik asit seviyelerinin varlığı ile teşhis edilebilen bir grup metabolik bozukluktan biridir.

Barth sendromunun özelliklerinin çoğu doğumda veya bebeklik döneminde mevcut olsa da, etkilenen bireyler daha sonraki yaşamlarında sağlık sorunları yaşamamış olabilir. Barth sendromlu bireylerin semptom gösterme veya teşhis edilme yaşı büyük ölçüde değişir. Etkilenen bireylerde belirti ve semptomların şiddeti de oldukça değişkendir. Barth sendromlu erkeklerde yaşam süresi azalmıştır. Etkilenen çocukların çoğu, bebeklik döneminde veya erken çocukluk döneminde kalp yetmezliği veya enfeksiyon nedeniyle ölmektedir, ancak yetişkinlikte yaşayanlar 40’lı yaştan fazla yaşayabilirler.
Erken ve doğru tanı, Barth sendromu ile doğan erkek çocuklarda uzun süreli sağkalımın anahtarıdır. Hastalığın bir zamanlar bebeklik döneminde eşit derecede ölümcül olduğu düşünüldü, ancak bazı kişiler şimdi çok daha uzun yaşıyor. Şiddetli enfeksiyonlar ve kalp yetmezliği, etkilenen çocuklarda yaygın ölüm nedenleridir.

• “Yeni tanı konmuş bir aileyseniz, Barth sendromu (BTHS) ile baş etmede artık yalnız değilsiniz. Birlikte çalışmaya başladık ve Vakfı kurduk çünkü bu karmaşık bozukluğun bilgisi çok sınırlıydı. Yardım ve destek için başvuracak hiçbir yer yoktu. Bunu değiştirdik. Barth Sendromu Kayıt ve Deposunun (BRR) amacı, Barth sendromlu (BTHS) bireylerden gelen bilgi ve biyolojik örnekleri, Barth sendromunu daha iyi anlamak için araştırmacılar tarafından kullanılacak olan tek bir veritabanında toplamaktır. Ailelerimizin BRR’ye katkısı sayesinde bilgi kazanılır, araştırmalar kolaylaştırılır ve farklılıklar yaratılır.”
• Kaynak :https://www.barthsyndrome.org/barthsyndrome/newlydiagnosed.htmlGENGenetik Değişiklikler/ Etken Faktörler
TAZ genindeki mutasyonlar Barth sendromuna neden olur. TAZ geni, tafazzin adlı bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Tafazzin, hücrelerin enerji üreten merkezleri olan mitokondri adı verilen yapılarda bulunur. Tafazzin, mitokondriyal iç zarda kritik rol oynayan kardiyolipin adı verilen bir yağın (lipid) değiştirilmesinde rol oynar. Tafazzin tarafından değiştirildikten sonra, kardiyolipin, hücrelerin içindeki mitokondriyal şekli, enerji üretimini ve protein taşınımını sağlamada kilit önemdedir.

TAZ gen mutasyonları, çok az işlevi olan veya hiç olmayan tafazzin proteinlerinin üretilmesine neden olur. Sonuç olarak, tafazzin kardiyolipini değiştiremez. Fonksiyonel kardiyolipin eksikliği normal mitokondriyal şekli ve fonksiyonları bozar. Kalp ve iskelet kasları gibi yüksek enerji ihtiyacı olan dokular, mitokondride azalan enerji üretimi nedeniyle hücre ölümüne karşı en hassastır. Ek olarak, etkilenen beyaz kan hücrelerinde anormal şekilli mitokondri bulunur, bunlar büyüme (çoğalma) ve olgunlaşma (farklılaşma) yeteneklerini etkileyerek nötropeniye yol açabilir. Disfonksiyonel mitokondri muhtemelen Barth sendromunun diğer belirti ve semptomlarına yol açar.

Belirti ve Semptomlar
Klinik sunum oldukça değişkendir. Çoğu erkek çocuk ilk on yıl boyunca, genellikle yaşamın ilk yılında, endokardiyal fibroelastoz (EFE) ve / veya sol ventriküler kompaksiyon olmayan (LVNC) eşlik edebilecek DCM geliştirir. Gebede 2. / 3. trimesterde kalp yetmezliği, fetal hidrops ve düşük veya ölü doğumlara neden olarak utero başlayabilir. Ventriküler aritmi, özellikle ergenlik döneminde ani kalp ölümlerine neden olabilir. Önemli bir inme riski vardır. İskelet (çoğunlukla proksimal) miyopati gecikmiş motor dönüm noktalarına, hipotoni, şiddetli uyuşukluk veya egzersiz intoleransına neden olur. Yenidoğan döneminde hipoglisemiye eğilim vardır. Hastaların yüzde doksanı septisemi, şiddetli bakteri sepsisi, ağız ülseri ve ağrılı diş eti riskiyle hafif veya şiddetli aralıklı veya kalıcı nötropeni gösterir. Laktik asidoz ve hafif anemi oluşabilir. Etkilenen çocuklar genellikle önemli bir büyüme hamlesi meydana geldiğinde, gecikmiş ergenlik ve geç ergenlere veya 20’li yılların başına kadar gözlenen büyüme gecikmesi gösterir. Hastalar ayrıca yeterli gıda alımıyla ciddi zorluklar yaşayabilirler. Diyet takviyesi karnitin Barth sendromlu bazı çocuklara yardım etti ancak bazılarında kas güçsüzlüğünün artmasına ve hatta kalp yetmezliğine neden oldu. Sadece hastalığa aşina bir hekim veya diyetisyen tarafından yönlendirilen dikkatli diyet izlemesi uygun kalorili ve besin alımını sağlayabilir. Epizodik diyare yaygındır. Birçok hasta, tombul yanaklar, derin gözler ve belirgin kulaklarla benzer yüz görünümüne sahiptir.
Genetik Görülme Sıklığı
Prevalansın 1 / 454,000 olduğu tahmin edilmektedir ve 1 / 140,000’de (Güney-Batı İngiltere, Güney Galler) 1 / 300,000-1 / 400,000 canlı doğumda (ABD) görülmüştür. BTHS erkek hastaları etkiler. Bilimsel literatürde 150’den fazla vaka tanımlanmıştır.

Kalıtım Paterni/ Deseni
BTHS, iç mitokondriyal membranlarda önemli bir fosfolipid olan kardiyolipinin metabolizmasında yer alan Taz1p asiltransferazı kodlayan TAZ genindeki (tafazzin; Xq28) mutasyonlardan kaynaklanır. Arızalı Taz1p işlevi, sonunda mitokondriyal yapı veya solunum zinciri işlevini riske sokan kardiyolipinin anormal şekilde yeniden şekillenmesiyle sonuçlanır.

Bu durum, X’e bağlı bir resesif modelde kalıtsaldır. Bu durumla ilişkili gen, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunur. Erkeklerde (sadece bir X kromozomu olan), her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyası duruma getirmek için yeterlidir. Kadınlarda (iki X kromozomu olan), bozukluğa neden olmak için genin her iki kopyasında da bir mutasyon oluşması gerekir. Kadınların bu genin değiştirilmiş iki kopyasına sahip olma olasılığı düşük olduğundan, erkekler, X’e bağlı resesif bozukluklardan kadınlardan çok daha fazla etkilenir. X’e bağlı kalıtımın bir özelliği, babaların X’e bağlı özellikleri oğullarına geçirememeleridir.

Teşhis Yöntemleri ve  Tedavileri :

Tanı yöntemleri:
Teşhis tarihsel olarak organik asitlerin (tipik olarak 3-metilglütakonik asit (3-MGCA)) yüksek atılımını ve ardından TAZ gen sekansını gösteren idrarın metabolik taramasına dayanıyordu. Bununla birlikte, 3-MGC atılımı ağır vakalarda bile normal olabilir. Bu nedenle, monolizokardiolipin (MLCL) / kardiyolipin (CL) ‘nin kan, doku, fibroblastlar veya depolanmış yenidoğan kan lekeleri üzerindeki oranının analizi, bu nedenle tercih edilen tanısal testtir.
Ayırıcı tanı:
Ayırıcı tanı, kalıtsal, dilate ve besleyici kardiyomiyopati ve idiyopatik / siklik nötropeniyi içerir (bu terimlere bakınız).
Doğum öncesi tanı:
Mutasyonun bilindiği ailelerde prenatal tanı (koryon villus biyopsisi ve / veya amniyosentez) mümkündür.
Tedavi

Aslında destekleyici ve çok disiplinlidir. Kardiyak yetmezlik geleneksel ilaçlarla veya refrakter ise kalp nakli ile tedavi edilir. Aralıklı nötropeni vakalarında bakteri sepsisi riski, profilaktik antibiyotik kullanımı ve / veya aralıklı granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) kullanımı ile azaltılabilir. Beslenmedeki zorluklar nazogastrik veya gastrostomi tüpü beslenmesini gerektirebilir.

Prognoz, erken tanı ve tedavi ve tedavideki gelişmeler ile büyük ölçüde iyileşmiştir. Hastalar zaten 40 yaşlarına kadar hayattalar ve bu yaşın ötesinde yaşaması bekleniyor.

Barth sendromunun tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Bu destekleyici tedavi, çocuk doktorları gibi bir tıbbi uzmanlar ekibinin koordine çabalarını gerektirebilir; çocukluk çağı kalp hastalıkları konusunda uzmanlaşmış doktorlar (pediatrik kardiyologlar); kan ve kanı oluşturan dokulardaki (hematologlar) uzmanlar; bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde uzmanlar, fizyoterapistler; mesleki terapistler; ve / veya diğer sağlık profesyonelleri.
Kalp yetmezliği ve / veya bakteriyel enfeksiyonlar, Barth sendromlu bir hasta için daha ciddi tehditler. Barth sendromlu birçok bebek ve çocuk, kalp yetmezliğini tedavi etmek için diüretik ve digitalis ilaçlarıyla tedavi gerektirir. Kanıtlar, etkilenen çocukların çoğunun, kalp fonksiyonlarının iyileşmesi nedeniyle daha sonraki çocukluk döneminde bu tür kardiyak tedaviden yavaş yavaş alınabileceğini göstermektedir.

Nötropenisi teyit edilmiş etkilenen kişiler için, bakteriyel enfeksiyona bağlı komplikasyonlar, sürekli izleme ve şüpheli enfeksiyonların antibiyotiklerle erken tedavisi ile önlenebilir. Örneğin, antibiyotikler, enfeksiyon başlangıcını önlemek için nötropeni sırasında önleyici (profilaktik) bir tedavi olarak sağlanabilir. Nötropenili bazı bireyler için, örneğin tekrarlayan bakteri enfeksiyonları ve sürekli olarak 500’ün altındaki nötrofil seviyeleri olanlar için, doktorlar kemik iliğinin beyaz kan hücrelerinin üretimini uyaran ajanların kullanılmasını önerebilirler.

Genetik danışmanlık, etkilenen bireylere ve ailelerine de fayda sağlayacaktır. Bu hastalığın diğer tedavisi semptomatik ve destekleyicidir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• 3-methylglutaconic aciduria type 2
• 3 methylglutaconic aciduria, type II
• BTHS
• nötropeni ve anormal mitokondri ile kardiyoskeletal miyopati
• DNAJC19 defect (hatası)
• MGA type 2
• MGA type II
• TAZ defect (hatası)

KAYNAKLAR:
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=111
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/barth-syndrome#statistics
https://rarediseases.org/rare-diseases/barth-syndrome/
https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Barth-Syndrome-Information-Page
https://www.barthsyndrome.org/barthsyndrome/newlydiagnosed.html