ATAKSİ TELANJİEKTAZİ SENDROMU

Genel Bilgi
Ataksi-telanjiektazi, sinir sistemi, bağışıklık sistemi ve diğer vücut sistemlerini etkileyen nadir görülen otozomal resesif geçişli, bir multisistem hastalığıdır. Bu hastalık (kalıtsal bozukluk) genellikle 5 yaşından önce erken çocukluk döneminde koordinasyon hareketlerindeki (ataksi) zorluklar ile karakterizedir. Etkilenen çocuklarda genellikle yürüme zorluğu, denge ve el koordinasyonu ile ilgili problemler, istemsiz sarsıntı hareketleri (kore), kas seğirmeleri (miyoklonus) ve sinir fonksiyonunda rahatsızlıklar (nöropati) gelişir. Hareket sorunları, tipik olarak bireylerin ergenlik döneminde tekerlekli sandalye gereksimine neden olur. Bu kalıtsal bozukluğa sahip kişilerin konuşmalarında bozukluk ve gözlerinde yan yana görmede hareketsel sorunları (okülomotor apraksi) vardır. Göz ve cildin yüzeyinde meydana gelen telanjiektazlar (telangiectases) olarak adlandırılan genişlemiş kan damarlarının oluşturduğu küçük kümelerde bu durumun karakteristik belirtileri arasındadır.

Hastalıkla İlişkili Genler

Sorumlu mutant gen (ATM), 11.kromozomun uzun kolu (11q22-23) haritalanmış ve

klonlanmış, DNA onarımında önemli rolü olduğu düşünülen bir gendir.

ATM genindeki mutasyonlar ataksi-telanjiektaziye neden olmaktadır. ATM geni, hücre bölünmesini kontrol etmeye yardımcı olan ve DNA onarımında yer alan bir proteini  kodlar. Bu protein sinir sistemi ve bağışıklık sistemi dahil olmak üzere çeşitli vücut sistemlerinin normal gelişimi ve aktivitesinde önemli bir rol oynar. ATM proteini, hasar görmüş veya kırılmış DNA ipliklerini tanımlanması için hücrelere yardımcı olur ve kırık DNA ipliklerini sabitleyen enzimleri aktive ederek DNA onarımını koordine eder. Hasarlı DNA ipliklerinin etkili onarımına, hücre genetik bilgilerinin stabilitesini korumaya yardımcı olur.

ATM genindeki mutasyonlar ATM proteininin işlevini azaltır veya ortadan kaldırır. Bu protein olmadan hücreler kararsızlaşır ve ölür. Koordine edici hareketlere (beyincik) katılan beyin bölümlerindeki hücreler, özellikle ATM proteininin kaybından etkilenir. Beyin hücrelerindeki bu kayıplar ataksi-telanjiektazinin karakteristiği bazı hareket problemlerine neden olur. ATM genindeki mutasyonlar, hücrelerin DNA hasarlarına, doğru tepki vermesini de önler, bu da DNA iplikçiklerinde kırılmaların meydana gelmesine izin verir ve kanserli tümörlerin oluşumuna yol açabilir.

Belirti ve Semptomlar

Klinik bulgular;

Ataksi genelde 9-12. aylar ila 8-9 yaşlar arasında başlar. Başlangıçta ayakta dururken dengesizlik ve belli belirsiz gövde sallanması varken, sonra gövde ataksisi ve ataksik ekstremite hareketleri daha belirginleşir.

Hafif mental retardasyon, bozulmuş koordinasyon, dismetri, intansiyonel tremor, nistagmus gibi semptomlar hastalığın seyri sırasında görülebilir.

AT’nin ilk göstergeleri genellikle yürümeye başlama yıllarında gerçekleşir. Bu ilk belirtiler vücut duruşunun ve vücut hareketinin kontrolünde güçlüğü gösterir (trunkal ataksi). Çocuk normalden geç yürümeye başlayabilir (18 aydan sonra), destekleyen insan veya nesneleri bırakmakta isteksiz olabilir, normalden daha uzun süre sarsak yürümeyi sürdürebilir, sendelemeden ayakta duramayabilir ve sık sık düşebilir.

Yürüme gittikçe daha fazla gayret gerektirici olabilir ve garip görünür, destek için sık sık duvarlar ve kapılar kullanılır. Bir süre koşma daha az etkilenmiş gibidir; bunun sebebi daha yavaş zarif olanlardansa hızlı hareketler için daha az dengenin gerekli olmasıdır. Yaşamlarının ikinci on yılının başlangıcında AT’li çoğu insan tekerlekli sandalye kullanmaya başlar.

Uzuvların koordinasyonu hastalıkta daha sonra anormal hale gelir (periferal ataksi). Bazı hastalarda istemsiz hareketler başlayabilir ve genellikle zaman içinde kötüleşir. Bunlar ellerin ve ayakların kıpırdanmak gibi görünen küçük seğirmeleri (kore), üst vücudun daha yavaş bükülme hareketleri (atetoz), katı ve bükük duruşların benimsenmesi (distoni), ara sıra kontrolsüz seğirmeler (miyoklonik kasılma) ve bir uzvun ürperme gibi görünen titremeleri (tremorlar) olabilir.

Geveleyerek konuşma (disartri) ilk on yılda gelişebilir, 5 ile 10 yıllar arasında kötüleşir ve daha sonra statik bir problem halinde kalır. Hastalar genellikle anlaşılabilirler ama karşılıklı konuşma yavaş bir süreç olabilir. Göz hareketleri kısıtlanabilir (dikey ve yatay sakadik apraksi). Okuma ve hareket eden nesneleri takip etme zorlaşır.

Çoğu çocuk enfeksiyonlara yatkın hale gelir ve tekrarlayan sinüzit ve pnömoni atakları geçirir ve sonucunda kronik akciğer enfeksiyonları ve bronşiektazi gelişebilir.

Hastalarda viral ve bakteriyel enfeksiyonlara eğilim vardır.

Bağışıklık Problemleri

AT’li insanların yaklaşık yarısında bağışıklık problemleri vardır. Bunlar genellikle tekrarlayan soğuk algınlıkları ve burun akıntısı (sinopulmoner enfeksiyonlar) biçimini alır. Bağışıklık sistemi karmaşık ve değerlendirilmesi zordur ama çocuk kendi payına düşenden daha fazla enfeksiyondan mustarip oluyorsa bir doktor bu değerlendirmeyi yapmalıdır. AT’li bazı insanlar ilave aşılara (DPT, Hib ve Pneumovax) ihtiyaç duyar, diğerleri ‘altyapı sigortası’ sağlamak için süregiden antibiyotiklere ihtiyaç duyar ve bazları immünoglobulin enjeksiyonlarına gereksinim duyar. Diğerleri sıkıntılı değildir. Viralden ziyade bakteriyel enfeksiyonların en çok probleme sebep oldukları yolunda bir izlenim vardır. Enfeksiyonların tedavisi düzenli IVIg uygulanmasını içerir. Dozlar bir doktor tarafından belirlenmelidir.

A-T ve Kanser

DNA onarımında bozukluk olduğundan, radyasyona bağlı kromozomal kırılma ve translokasyonlara yatkınlık vardır. Oluşan DNA hasarı, DNA’ya bağımlı bir gen ürünü olan protein kinazın oluşamaması sonucu tamir edilemez ve kontrolsüz hücre çoğalmasına eğilime neden o AT’de normal populasyona göre 1000 kat daha fazla artmış malignite riski vardır. Bazen ilk defa malignite belirtileri ile başvurmaktadırlar. AT’li olguların üçte birinde lenforetiküler veya epitelyal kanserlerin geliştiği bildirilmektedir.

Küçük çocuklarda tipik olarak ALL veya B-hücre kökenli lenfoma ve lösemilere daha sık rastlanmaktadır.

Kalıtım Modeli

Ataksi-telanjiektazi, otozomal resesif bir kalıtsal modele sahiptir, bu da her bir hücredeki ATM geninin kopyalarının mutasyona sahip olduğu anlamına gelir. Çoğu zaman, otozomal resesif rahatsızlığı olan bir bireyin anne-babalarının her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bu durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermez.

Birleşik Devletler nüfusunun yaklaşık yüzde 1’i, her bir hücrede bir mutasyona uğramış kopya ve ATM geninin bir normal kopyasını taşır. Bu bireylere taşıyıcı denir. ATM mutasyon taşıyıcıları ataksia-telanjiektaziye sahip olmasalar da, kanser oluşumu, ATM mutasyonu olmayan kişilerden daha fazladır; kadın taşıyıcılar özellikle meme kanseri geliştirme riski altındadır. ATM genindeki bir mutasyonun taşıyıcılarında kalp hastalığı riskinde artış olabilir.

Görülme Sıklığı

Görülme sıklığı 1-3/40.000-100.000 arasında bildirilmiştir.Ülkemizde akraba evliliklerinin sık olduğu bazı bölgelerde daha sık görülebilmektedir.

Hastalığın Diğer İsimleri

  • A-T
  • Ataksi Telanjiektazi sendromu
  • ATM
  • Louis-Bar sendromu
  • telanjiektazi, serebello-okülokütan
  • Boder-Sedgwick sendromu

Teşhis ve Tedavi

Hastalığın nadirliği yüzünden birçok doktor semptomlara, teşhis yöntemlerine veya tedaviye aşina değildir. Doktorların kanser (yüksek AFP seviyesi doktorları yanlış yöne sevk edebilir) veya Serebral Palsi gibi olası diğer durumları elemesi zaman alabilir.

Teşhis genellikle hem ataksi hem okülo-telanjiektazi veya cilt telanjiektazisinin muayene ve tespiti ile klinik olarak yapılır. Bunu daha sonra serum AFP seviyesi, beyaz kan hücrelerinin x ışınlarına yanıtı ve ATM proteinin seviyesinin ölçülmesi için laboratuar testleri takip eder. Hastalarda ayrıca düşük elnfosit sayımı ve diğer immünolojik anormallikler olabilir. Bunu daha sonra teşhisi doğrulamak için sitogenetik ve moleküler test takip edebilir. MR ve BT taramaları serebellar atropi belirtilerini gösterebilir. (MR görüntüleme tercih edilen yöntemdir, çünkü hastalar iyonlaştırıcı radyasyon kullanan herhangi bir radyolojik tanısal teste maruziyeti sınırlamalıdır.)

AT’nin moleküler teşhisi genin tüm 66 eksonunun sıralanmasıyla veya önemli bir aile öyküsü varsa bağlantı ile yürütülebilir. Protein işlevsellik testi de kullanılabilir. Ama AT için test genellikle sitogenetik olarak yapılır çünkü spesifik kopma noktaları ve sitogenetik instabilite bozukluğun önemli karakteristik özellikleridir. Bunun lenfositler üzerinde yapılması gerekir. AT’li hastaların %10’u dengeli translokasyonlar gösterir, bunun 2/3’si kromozom 7 ve kromozom 14 üzerindeki immünoglobulin genleri içerir. Bazı hastalar immünoglobulin genlerinde genişleme gösterirler ki bu prolenfosit lösemi ile sonuçlanan mitoz sırasında genişleyebilir.

Bağlantı ve mikrosatelit markörler kullanılarak doğum öncesi teşhis yapılabilir. Ama bilinen hastalar ve fetüs arasında doğrudan gen analizi daha yaygındır.

Tedavi

Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Fiziksel tedavi ve uğraşı terapisi esnekliğin sürdürülmesine yardımcı olabilir. Konuşma terapisine de ihtiyaç duyulabilir. Gammaglobulin enjeksiyonları zayıflamış bir bağışıklık sistemini takviye etmeye yardımcı olmak için verilebilir. Yüksek dozda vitamin rejimleri de kullanılabilir. Antibiyotikler enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılır. Bazı doktorlar kanser riskini azaltmak için düşük dozlarda kemoterapi tavsiye ederler ama bu tartışmalıdır. Ayrıca heterozigot aile üyelerinin kanserler için düzenli olarak izlenmesi de tavsiye edilir. Yakın geçmişte deferoksaminin AT hücrelerinin stabilitesini arttırdığı gösterilmiştir ve bozukluk için etkili bir tedavi olduğu kanıtlanabilir.

AT’li insanların özellikle lenfomalar ve lösemi olmak üzere artmış bir tümör insidansları (muhtemelen yılda %1 risk) vardır ama hastaların iyonlaştırıcı radyasyona aşırı hassasiyeti nedeniyle radyoterapi ve kemoterapi nadiren kullanılır.

Belirli bir yöne odaklanıp bakmak zor                                                                     olabilir.

Kaynakça