2-HİDROKSİGLUTARİK ASİTÜRİ

Genel Bilgi, Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

  2-hidroksiglutarik asidüri, beyne ilerleyen hasara neden olan bir durumdur. Bu bozukluğun ana tiplerine D-2-hidroksiglutarik asidüri (D-2-HGA), L-2-hidroksiglutarik asidüri (L-2-HGA) ve kombine D, L-2-hidroksiglutarik asidüri (D, L) denir. -2-HGA). D-2-HGA’nın ana özellikleri farklı tipler arasında farklılık gösterir, ancak genel olarak gecikmiş gelişimi içerebilir; nöbetler; zayıf kas tonusu (hipotoni); ve kas hareketi, konuşma, görme, düşünme, duygu ve hafıza gibi birçok önemli işlevi kontrol eden beynin en büyük bölümündeki anormallikler. Farklı tiplere ve alt tiplere farklı gen mutasyonları neden olur ve otozomal dominant bir desende kalıtsal olarak tip II D-2-HGA olarak bilinen bir D-2HGA alt tipi hariç, otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır. henüz tedavi. Tedavi semptomlara bağlıdır. Yönetim esas olarak nöbetlerin mevcut olduklarında kontrol edilmesini içerir.

  D2HGDH ve L2HGDH genleri, hücreler içindeki enerji üretim merkezleri olan mitokondride bulunan enzimlerin yapılması için talimatlar sağlar. Enzimler, hücresel aktiviteler için enerji üreten bir dizi reaksiyonun bir parçası olarak, sırasıyla D-2-hidroksiglutarat ve L-2-hidroksiglutarat adı verilen bileşikleri parçalamaktadır. Bu genlerin herhangi birindeki mutasyonlar, hücrelerde D-2-hidroksiglutarat veya L-2-hidroksiglutarat birikmesine yol açan fonksiyonel enzim eksikliğine yol açar. Yüksek seviyelerde, bu bileşikler hücrelere zarar verebilir ve hücre ölümüne yol açabilir. Beyin hücreleri, bu bileşiklerin toksik etkilerine karşı en savunmasız gibi görünmektedir, bu da D-2-HGA tip I ve L-2-HGA’nın belirti ve semptomlarının neden beyni kapladığını açıklayabilir.

  SLC25A1 geni, sitrat gibi belirli molekülleri mitokondriya içine ve dışına taşıyan bir proteinin üretimi için talimatlar sağlar. SLC25A1 genindeki mutasyonlar protein fonksiyonunu azaltır, bu da D-2-hidroksiglutarat ve L-2-hidroksiglutarat birikmesine ve beyin hücrelerine zarar verir. Araştırmacılar, özellikle sitrat olmak üzere diğer moleküllerin dengesizliğinin de kombine tipte belirti ve semptomlara katkıda bulunduğundan şüpheleniyor.

  IDH2 geninde mutasyonlar olduğunda, normal aktivitesini gerçekleştirmesini engelleyen değiştirilmiş bir enzim oluşur, (fonksiyonu: izositratın 2-ketoglutatata dönüştürülmesi). Bunun yerine, değiştirilmiş enzim yeni bir anormal fonksiyon alır: D-2-hidroksiglutarat adı verilen bir bileşiğin üretilmesi. Fazla D-2-hidroksiglutarat toksiktir ve beyin hücrelerine zarar vererek D-2-HGA tip II’nin belirti ve semptomlarına yol açar.

(https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12699/aciduria-2-hidroxiglutarica)

(https://ghr.nlm.nih.gov/condition/2-hydroxyglutaric-aciduria#genes) (https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10761/2-hydroxyglutaric-aciduria)

Belirti ve Semptomlar

  D-2- hidroksiglutarik asidüri (D-2-HGA), gelişimsel gecikme, nöbetler, zayıf kas tonusu (hipotoni) ve beyindeki anormalliklerle ve kas hareketi, konuşma, görme, düşünme, duygular ve bellek ile karakterize edilir.

  Tip I ve tip II olmak üzere iki D-2-HGA alt tipi vardır. İki alt tip, genetik nedenleri ve kalıtım şekli ile ayırt edilir, ancak işaret ve semptomlarda da bazı farklılıklar vardır. Tip  II daha erken başlama eğilimindedir ve tip I’den daha şiddetlidir ve zayıflamış ve genişlemiş bir kalp (kardiyomiyopati) ile ilişkili olabilir.

  L-2-hidroksiglutarik asidüri (L-2-HGA) özellikle beynin beyincik denilen, hareketlerin koordinasyonunda rol oynayan bir bölgesini etkiler. Sonuç olarak, etkilenen insanlar denge ve kas koordinasyonu (ataksi) ile ilgili problemlere sahiptir. L-2-HGA’nın diğer özellikleri arasında gelişimsel gecikme, nöbetler, konuşma güçlükleri ve aşırı büyük bir kafa (makrosefali) sayılabilir. Belirti ve semptomlar ve şiddetleri değişkendir ancak genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde başlar ve zamanla kötüleşir ve genç yetişkinlerde ciddi sakatlıklara neden olur. Kombine tip D, L-2-hidroksiglutarik asidüri (D, L-2-HGA) erken çocukluk döneminde başlayan ciddi beyin bozukluklarına neden olur. Etkilenen çocukların şiddetli nöbetleri, zayıf kas tonusu (hipotoni), beslenme sorunları ve çok ciddi solunum problemleri vardır.

(https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12699/aciduria-2-hidroxiglutarica)

Genetik Görülme Sıklığı

  2-Hidroksiglutarik asidüri nadir görülen bir hastalıktır. D-2-hidroksiglutarik asidüri (D-2-HGA) ve L-2-hidroksiglutarik asidüri (L-2-HGA) dünya çapında yaklaşık 150 kişide rapor edilmiştir. Kombine tip D, L-2-HGA daha nadir görülür ve yaklaşık bir düzine bildirilen vaka vardır.

(https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12699/aciduria-2-hidroxiglutarica)

Kalıtım Paterni/Deseni

  D-2-HGA tip I, L-2-HGA ve kombine D, L-2-HGA tiplerinin otozomal resesif kalıtım şekli vardır.Tip D-2-HGA alt tipi II, otozomal dominant bir hastalık olarak kabul edilir. Bu tip genellikle IDH2 geninde yeni bir değişikliğin (de novo mutasyon) bir sonucudur ve aile öyküsü olmayan kişilerde görülür.

(https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12699/aciduria-2-hidroxiglutarica)

(https://ghr.nlm.nih.gov/condition/2-hydroxyglutaric-aciduria#inheritance)

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Semptomları gösteren hastalar için birkaç tip klinik test yapılabilir; Biyokimyasal Genetik Testleri (Analit), Moleküler Genetik Testleri (Hedeflenen varyant analizi, Silme / çoğaltma analizi, Seçili eksonların sekans analizi, Tüm kodlama bölgesinin sekans analizi)

  Halen yerleşik bir tedavi yoktur ancak nöbetler gibi bazı semptomlar ilaçla tedavi edilebilir. Bununla birlikte, D, L-2HGA tipi (birleşik tip) için bazı araştırmalarda malat veya sitrat kullanılmıştır. Malat tedavisi sırasında üriner malat konsantrasyonu artmış, ancak bunun ötesinde hiçbir etki gözlenmemiştir. sitrat ile tedavi ise bazı iyi sonuçlara yol açtı ancak bu tedavinin etkinliğini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyuluyor. Tıbbi literatürdeki olgu sunumları bazı tedavilerin bazı durumlarda etkili olabileceğini göstermiştir.

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C2746066/)

Hastalıkla İlişkili Genler

  Farklı 2-hidroksiglutarik asitüri tipleri, çeşitli genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. D-2-HGA tip I, D2HGDH genindeki mutasyonlardan kaynaklanır; tip II, IDH2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. L-2-HGA, L2HGDH genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Kombine tip D, L-2-HGA, SLC25A1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.

(https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12699/aciduria-2-hidroxiglutarica)

Hastalığın Diğer İsimleri

2-HGA, D-2-HGA tip, L-2-HGA tip